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La leuc mie aigu my lo de LAM est une h mopathie caract ris e par un blocage de diff renciation de prog niteurs pr curseurs my lo des Les mutations affectant les g nes isocitrate d shydrog nase 1 et 2 IDH1 2 pr sentes dans 20-25 des LAM entrainent la production d un oncom tabolite le D-2- hydroxyglutarate D-2HG responsable de perturbations pig n tiques et m taboliques Nous avons identifi une activit anormale de la voie des acides amin s branch s branched-chain amino acid BCAA correspondant aux acides amin s essentiels valine leucine isoleucine dans les cellules primaires de LAM avec mutation IDH2 favorisant l anabolisme de la leucine voie essentiellement catabolique dans les cellules tumorales La production de leucine est li e la surexpression du g ne BCAT1 contr lant le m tabolisme des BCAA par perte d un m canisme de r pression transcriptionnelle d pendant de la marque H3K27me3 en pr sence de mutations IDH2 L inhibition g nomique shRNA et pharmacologique de BCAT1 diminue fortement la croissance cellulaire des blastes leuc miques avec mutation IDH2 in vitro et dans des mod les murins PDX Cette inhibition s accompagne galement de l engagement en diff renciation my lo de des cellules avec anomalie IDH2 Nous avons aussi identifi un lien fonctionnel entre les activit s de BCAT1 du complexe mTORC1 et de la traduction du facteur de transcritpion CEBP un r gulateur majeur de la diff renciation my lo de Notre tude r v le une reprogrammation m tabolique de la voie des BCAA des cellules leuc miques avec mutation IDH2 r gulant les processus de diff renciation et de prolif ration cellulaire L inhibition de cette voie m tabolique dans les LAM avec mutation IDH2 pourrait constituer une strat gie th rapeutique pertinente

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Caractéristiques métaboliques et moléculaires des leucémies aiguës myéloïdes (LAM) avec mutations isocitrate déshydrogén...

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