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L ath roscl rose est une maladie inflammatoire chronique des grosses art res localisation intimale Elle est probablement la r sultante d une r action inflammatoire mal contr l e ayant pour but initial d liminer l accumulation anormale de lipides au niveau de l intima Cette limination est exerc par les monocytes macrophages dont l infiltration et l accumulation au niveau des l sions sont une tape cruciale de l inflammation chronique locale provoquant en particulier la production de cytokines Les m canismes mol culaires responsables de cette accumulation monocytaire impliquent notamment les chimiokines et leurs r cepteurs acteurs cl s de la mobilisation des leucocytes Les souris g n tiquement invalid es pour certaines chimiokines comme CCL2 et CX3CL1 ou pour leurs r cepteurs respectifs sont partiellement prot g es de l ath roscl rose Par ailleurs chez l homme des variations g n tiques de CX3CR1 sont associ es une r duction du risque d accidents cardiovasculaires L ensemble de ces r sultats indiquent un r le cl des chimiokines inflammatoires dans l ath rogen se L objectif de cette th se tait de tester l utilisation d inhibiteurs des r cepteurs de chimiokines comme outils th rapeutiques contre l ath roscl rose Dans ce but notre laboratoire a d velopp une mol cule aux propri t s antagonistes du r cepteur CX3CR1 marqueur utilis pour la caract risation ph notypique des monocytes Nos travaux sur deux mod les murins d ath roscl rose mettent en vidence que le blocage de CX3CR1 par notre antagoniste r duit la taille des plaques d ath roscl rose form es sans modifier leur composition cellulaire ni le taux de cholest rol plasmatique circulant Cette diminution est corr l e une diminution du nombre d une sous-population monocytaire circulante sp cifique ainsi qu une diminution de leurs propri t s d adh rence et de survie D un point de vue curatif l antagoniste de CX3CR1 est capable de limiter la progression des plaques d ath roscl rose sans la pr venir totalement L utilisation d un outil ciblant sp cifiquement le r cepteur CX3CR1 nous permis d une part de mieux comprendre le r le de ce dernier dans les processus de monocytose et d ath rogen se et d autres part d valuer la faisabilit d approches th rapeutiques visant limiter le nombre de monocytes infiltrant les l sions d ath roscl rose Les perspectives de ces travaux consistent d une part approfondir encore le r le de CX3CR1 dans la mobilisation monocytaire notamment au niveau de la moelle osseuse et d autre utiliser l antagoniste test en association avec d autres drogues ciblant les r cepteurs de chimiokines impliqu s dans l ath rogen se tels que CCR2 et CCR5 Atherosclerosis account for nearly 30 of death in industrialized countries It is a chronic inflammatory disease of the large arteries intima It has been suggested that it is the result of an uncontrolled inflammatory reaction secondary to an abnormal accumulation of lipids in the intima The lipid clearance is performed by monocytes macrophages Their infiltration and accumulation in atherosclerotic lesions is a critical step of a local chronic inflammation associated with an increased production of cytokines The molecular mechanisms of the generation of atherosclerotic lesions involve monocytes chemokines and their receptors which are key players controlling leukocytes mobilization Mice genetically invalidated for chemokines such as CCL2 and or CX3CL1 or their respective receptors are partially protected from atherosclerosis Furthermore in humans genetic polymorphisms of CX3CR1 are associated with a reduced risk of cardiovascular events Taken together these results highlight a key role for inflammatory chemokines in atherogenesis The aim of this thesis was to investigate wether inhibitors of chemokine receptors could play a role as therapeutic tools against atherosclerosis To this end our laboratory had developed an antagonist of CX3CR1 a crucial phenotypic and functional marker of monocytes Our work on two murine models of atherosclerosis demonstrates that blocking CX3CR1 by our antagonist reduces the size of atherosclerotic lesions This decrease is correlated with a lower number of circulating inflammatory monocytes as well as a decrease in their adhesion and survival properties Therefore CX3CR1 antagonist coud be able to limit the progression of atherosclerotic plaques Targeting CX3CR1 allowed us to understand the role of this receptor in the pathophysiology of atherogenesis by its effects on circulating inflammatory monocytes and to evaluate the feasibility of the use of this antagonist as a therapeutic tool to reduce atherosclerotic lesions Perspectives of this work are firstly to deepen the role of CX3CR1 in monocyte mobilization especially from the bone marrow and secondly to test this antagonist in combination with others drugs targeting chemokine receptors involved in atherogenesis such as CCR2 and CCR5 in order to better control the evolution of atherosclerotic lesions PARIS11-SCD-Bib lectronique 914719901 Sudoc Sudoc France FR

Role of chemokines in monocyte mobilization during atherosclerosis / Rôle des chimiokines dans la mobilisation monocytai...

Rôle des chimiokines dans la mobilisation monocytaire au cours de l’athérosclérose

Altérations Phénotypiques des Cellules Musculaires Lisses Vasculaires dans la Maladie d'Alzheimer et l'Athérosclérose

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Role of chemokines in monocyte mobilization during atherosclerosis / Rôle des chimiokines dans la mobilisation monocytai...

Rôle des chimiokines dans la mobilisation monocytaire au cours de l’athérosclérose

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