Synthesis of cyclobutenic and dienic nucleoside analogues / Synthèse d'anologues de nucléosides cyclobuténiques et diéniques

Lors de cette étude, la synthèse de nouveaux analogues de nucléosides cyclobuténiques et diéniques à visée antivirale et antitumorale a été réalisée. La 2-oxabicyclo[2.2.0]hex-5-èn-3-one s'est avérée l'intermédiaire clé dans la synthèse d'un premier type d'analogues cyclobuténiques. Sa très grande instabilité thermique ne nous a pas permis d'obtenir l'analogue souhaité. Cependant, nous avons testé la réactivité de la double liaison et nous avons mis en évidence, par différentes expériences RMN, que la bromosélénation s'effectue de façon régio- et stéréosélective. La deuxième partie de ce travail a été consacrée à l'élaboration d'analogues dans lesquels le nombre d'atomes de carbone entre la base hétérocyclique et le groupement hydroxyle est identique à celui dans le Carbovir. La substitution d'une base purique (adénine) ou pyrimidique (thymine) sur un mésylate cyclobuténique a conduit pour la première fois aux analogues souhaités. Un des inconvénients majeurs de cette méthode est de provoquer, dans le cas de l'adénine, la formation d'un mélange d'isomères, difficilement séparables. L'isomère N-9 a pu We isolé et a fait l'objet d'études complémentaires par RMN. Afin d'éviter le problème de régioisomérie, la construction des bases hétérocycliques a été réalisée avec succès. Toutefois, le nombre élevé d'étapes requises par cette méthode, nous a amenés à envisager un autre schéma réactionnel en vue d'une synthèse en série optiquement active. Ainsi, l'introduction des bases azotées par la réaction de Mitsunobu a conduit aux analogues cible avec un bon rendement global, tout en évitant la formation d'un mélange d'isomères dans le cas de l'adénine. Après optimisation de la réaction d'acylation énantiosélective du diol cyclobuténique par la lipase de Pseudomonas fluorescens, la réaction de Mitsunobu a été de nouveau appliquée. Les analogues cyclobuténiques de la thymine et de l'adénine ont pu être alors obtenus en série optiquement active. Dans une dernière partie, la synthèse d'analogues de nucléosides de structure diénique a été décrite. Les différentes étapes qui conduisent à un alcool allylique, intermédiaire clé de cette synthèse ont été successivement mises au point. Encore une fois, la réaction de Mitsunobu a permis d'accéder de manière efficace aux analogues diéniques de la thymine et de l'adénine. / LE MANS-BU Sciences (721812109) / Sudoc / Sudoc / France / FR