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Synthèse stéréosélective de bispidines (vers la conception de nouvelles molécules antalgiques)

Authors
  • PLAS, Aurélie
  • TROIN, Yves
Publication Date
Jan 01, 2011
Source
OpenGrey Repository
Keywords
Language
English
License
Unknown

Abstract

Les bispidines sont des diamines polycycliques chirales régulièrement utilisées comme ligand pour réaliser de l induction asymétrique. La bispidine HZ2 est connue pour être agoniste et sélective des récepteurs -opioïdes, récepteurs impliqués dans le mécanisme douloureux. Ce travail décrit la mise au point d une méthode générale de synthèse asymétrique et flexible du squelette bispidine, permettant des modifications structurales, afin d évaluer le potentiel pharmacologique des analogues synthétisés. Tout d abord, nous avons synthétisé des pipéridines 2,3,6-trisubstituées grâce à une réaction de Mannich intramoléculaire stéréospécifique entre un b,b -diaminocétal et divers aldéhydes. Les pipéridones possédant une fonction amino-éthyle en position 3, ainsi obtenues ont été engagées dans une deuxième réaction de Mannich, pour l obtention de bispidines bicycliques. Ensuite, nous avons souhaité accéder à des bispidines de géométrie plus contrainte. Pour cela, la condensation de divers anhydrides sur les pipéridones possédant une fonction amino-éthyle en position 3, a permis la formation des imides correspondants, précurseurs d ions N-acyliminium. Les bispidines tricycliques et tétracycliques, sont obtenues par cyclisation en milieu acide en présence des éthers d énols. Une étude de détermination structurale par RMN a permis de mettre en évidence les différentes conformations adoptées par les bispidines synthétisées (chaise-chaise, chaise-bateau, chaise-twist). Enfin, les composés synthétisés ont fait l objet de tests in vivo afin d évaluer leur potentiel antalgique. Ils ont montré une activité modérée. Cependant, l introduction de groupements aromatiques en a de l atome d azote devrait accroître l efficacité de nos composés, selon les modèles décrits dans la littérature. / Bispidines are polycyclic chirales diamines which are usefull ligands for asymmetric induction. Bispidine HZ2 is known to be an agonist and selective of -receptors, receptors invoved in pain mechanism. This work focuses on the development of a versatile asymmetric synthesis of bispidine backbone, allowing structural modifications, in order to evaluate the pharmacologic potential of compounds prepared. Initially, we synthetized 2,3,6-trisubstituted piperidines thanks to an intramolecular stereospecific Mannich reaction between a b,b -diaminoketal and various aldehydes. Piperidones, thus obtained, which have an amino-ethyl function in position 3, were submitted to a second Mannich reaction, in order to prepare bicyclic bispidines. Then, we wish to obtain bispidines of restricted conformation. The condensation of several aldehydes on piperidones which have an amino-ethyl function in position 3, enabled the formation of the corresponding imides, precursors of N-acyliminium ions. Tricyclic and tetracyclic bispidines were obtained by a cyclisation in acid conditions in presence of enol ethers. A NMR study enabled to give rise to the adopted conformations of the bispidines prepared (chair-chair, chair-boat, chair-twist). Finally, the synthetized compounds were tested in vivo in order to evaluate their analgesic potential. They showed a moderate activity. However, the introduction of aromatic groups in position a of the nitrogen atom would increase the efficiency of our compounds, according to the literature. / CLERMONT FD-Bib.électronique (631139902) / Sudoc / Sudoc / France / FR

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