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Rolle der autoantigen-spezifischen T-Zellsubpopulationen in der Pathogenese und als therapeutisches Instrument vom Systemischen Lupus Erythematodes

Authors
  • Abdirama, Dimas
Publication Date
Dec 20, 2017
Source
DepositOnce
Keywords
Language
English
License
Unknown
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Abstract

Systemischer Lupus Erythematodes (SLE) ist eine chronische und systemische Autoimmunkrankheit charakterisiert durch einen Verlust der Immuntoleranz gegen Kernantigenen wie SmD1, RNP70, Histone, Ro, und La. Neben der Erzeugung der Autoantikörper gegen Kernantigene könnten CD4+ T-Zellen mit Kernantigen-spezifischen T-Zell-Rezeptor Autoimmunreaktion auslösen und zur Organschädigung führen. Bis dato ist die Rolle der autoreaktiven CD4+ T-Zellen in SLE aufgrund der technischen Limitation wenig bekannt. Autoreaktive CD4+ T-Zellen stellen eine sehr seltene Population dar, so dass der Nachweis von solchen Zellen als sehr schwierig gilt. In der vorliegenden Doktorarbeit waren verschiedene Aspekte der autoantigen-spezifischen T-Zellsubpopulationen in SLE wie ihren Nachweis im peripheren Blut, ihre Antigenspezifität, ihre Frequenzen in Gesundheit und in Krankheit, ihre Effektorfunktionen, ihren Beitrag zu der Erzeugung von Autoantikörpern, ihre Infiltration in entzündete Gewebe, und ihre Regulationsmechanismen zu untersuchen, um ihre Rolle in der Krankheitspathogenese des SLE zu verstehen. CD4+ T-Zellen mit Reaktivität gegen SmD1, RNP70, Histone, Ro, und La wurden mit polyklonalen T-Zellbibliotheken und Anreicherung der CD154-exprimierenden T-Zellen nach der in vitro Stimulation mit Antigenen nachgewiesen. Die Frequenzen dieser Zellen waren erhöht in den Patienten mit aktivem SLE und korrelierten mit der Krankheitsaktivität. Die Antigenspezifität solcher T-Zellen wurde durch die Generierung der T-Zell-Klone und T-Zell-Linien evaluiert. Durchflusszytometrische Untersuchung zeigte, dass diese Zellen Interferon (IFN)-γ, Interleukin (IL)-17, und IL-10 in den Patienten mit aktivem SLE produzierten, wobei IL-4 in der gleichen Kohorte weniger produziert wurde. Die Produktion von IFN-γ korrelierte darüber hinaus mit der Krankheitsaktivität. Durch die Generierung der Urin-CD4+ T-Zellbibliotheken konnte eine Akkumulation dieser Zellen im Urin nachgewiesen werden, die sich auf eine Infiltration dieser Zellen in entzündetes Nierengewebe zurückführen lässt. Eine Anreicherung der CD137-exprimierenden FoxP3+ CD4+ T-Zellen war nützlich für die Bestimmung der Frequenzen von SLE-assoziierten Kernantigen-spezifischen regulatorischen T-Zellen. Unsere Analyse zeigte, dass in den Patienten mit aktivem SLE die Frequenzen der Kernantigen-spezifischen CD4+ T-Zellen viel mehr waren als die Frequenzen der regulatorischen T-Zellen mit der gleichen Antigenspezifität. Diese Umstände korrelierten mit der Krankheitsaktivität. Die vorliegende Doktorarbeit diskutiert die Basis von der Rolle der SLE-assoziierten autoantigen-spezifischen T-Zellsubpopulationen in der SLE-Pathogenese und als therapeutisches Instrument für SLE, unter anderem mit Hinsicht auf ihre Antigenspezifität, ihre Frequenzen, ihre Infiltration in entzündete Organe, und ihre Regulationsmechanismen. Zum ersten Mal zeigten wir, dass diese Zellen im aktiven Lupus expandierten, Effektorfunktionen durch Zytokinproduktion ausübten, in entzündete Organe infiltrieren, und die Frequenzen der regulatorischen T-Zellen übertrafen. Diese Eigenschaften betonen, dass sich Kernantigen-spezifische CD4+ T-Zellen an der Krankheitspathogenese des SLE beteiligen, und dass sie ein interessantes Instrument für optimierte Behandlungsstrategien des SLE darstellen.

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