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Role of microRNA-126 and -155 in atherosclerosis

Authors
  • Nazari Jahantigh, Maliheh
Publication Date
Jan 01, 2013
Source
Publikationsserver der RWTH Aachen University
Keywords
Language
English
License
Green
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Abstract

Endotheliales miR-126 reguliert die Angiogenese und vaskuläre Integritäten sowie die Übertragung von miR-126 in endotheliale apoptotic bodies verringert die atherosklerotische Plaquebildung. Die Rolle von miR-126 in der endothelialen Zellregeneration ist unbekannt. Die endotheliale Denudation der A. carotis von miR-126-/-Apoe-/- und miR-126+/+Apoe-/-Mäusen ergab, dass die Deletion von miR-126 die Neointimabildung steigert und die Reparatur der Endothelzellen durch Hemmung ihrer Proliferation behindert. Eine Genomweite Array-Analyse zeigte, dass das in silico vorhergesagte miR-126-Zielgen, Dlk1, in verletzten Karotiden von miR-126-/-Apoe-/- Mäusen hochreguliert war. Strang-spezifisches Silencing von miR-126-3p/-5p in verletzten Arterien von Apoe-/- Mäusen zeigte, dass nur die Hemmung von miR-126-5p die Plaquebildung steigerte und die endotheliale Zellproliferation beeinträchtigte. Silencing von Dlk1 in verletzten Arterien von miR-126-/-Apoe-/- Mäusen verminderte die Neointimabildung und verbesserte die Endothelzellproliferation. Dies zeigt, dass miR-126-5p die Endothelzellproliferation nach Verletzung durch die Suppression von Dlk1 reguliert. Darüber hinaus verstärkte die Deletion von miR-126 die atherosklerotische Plaquebildung nach 3-monatiger Fütterung einer fettreichen Diät. Die Atherosklerose war jedoch nur in der thorakoabdominalen Aorta und nicht im Aortensinus von miR-126-/-Apoe-/- Mäusen erhöht. Die Expression von miR-126-5p, aber nicht die von miR-126-3p, war in der Aortenwurzel und an den Prädilektionsstellen für Atherosklerose von Apoe-/- Mäusen reduziert. Akute Verminderung des Blutflusses in der A. carotis durch eine partielle Ligation führte zu einer geringeren miR-126-5p und einer vermehrten Dlk1 Expression, dies zeigt, dass verminderter Blutfluss in Prädilektionsstellen die miR-126-5p/Dlk1 Expression reguliert. In humanen atherosklerotischen Läsionen korrelierte die miR-126-5p Expression negativ mit der endothelialen Dlk1 Expresssion und positiv mit der Endothelzellproliferation. Systemische Verabreichung von miR-126-5p reduzierte die Läsionsbildung und verbesserte die Endothelzellproliferation sowohl in miR-126-/-Apoe-/- als auch in miR-126+/+Apoe-/- Mäusen. Zusammenfassend sprechen die Ergebnisse dafür, dass miR-126-5p die Endothelzellregeneration nach Gefäßverletzung und während der Atherosklerose durch Suppression von Dlk1 fördert und vor einer Läsionsbildung schützt. Eine Anhebung des miR-126-5p Spiegels könnte daher eine mögliche Therapie gegen Atherosklerose sein. Makrophagen sind in der Bildung von atherosklerotischen Plaques involviert, da sie die Entzündungsreaktion verstärken. MiRs kontrollieren die Differenzierung und inflammatorische Aktivierung von Makrophagen durch die Regulierung wichtiger Signalwege, wie z. B. NF-kappaB. Allerdings ist die funktionelle Rolle von miRs in Makrophagen an der Entzündungsreaktion während der Atherogenese unbekannt. Das miR-Expressionsprofil in inflammatorischen Makrophagen, die mit LPS/IFNgamma stimuliert wurden und das in atherosklerotischen Läsionen der partiell ligierten A. carotis in Apoe-/- Mäusen wiesen beide eine gesteigerte Expression der miR-155 auf. Die miR-155 Expression war zudem auch in IFNgamma/moxLDL-stimulierten Makrophagen erhöht. Dies deutet darauf hin, dass die miR-155 eine Rolle in inflammatorischen Makrophagen spielt. Ein Leukozyten-spezifischer Mangel an miR-155 reduzierte die Plaquebildung in den partiell ligierten A. carotis von Apoe-/- Mäusen aufgrund einer verminderten Makrophagenakkumulation. In moxLDL/IFNgamma-stimulierten miR-155-/- Makrophagen war die Expression des Chemokins CCL2 vermindert verglichen mit miR-155+/+ Makrophagen. Da bekannt ist, dass CCL2 die Rekrutierung von Monozyten in atherosklerotischen Plaques fördert, könnte dadurch die geringere Makrophagenakkumulation in Plaques von Mäusen mit miR-155-/- Makrophagen erklärt werden. Entsprechend war die CCL2 Expression in miR-155-/- Makrophagen aus atherosklerotischen Plaques vermindert, was auf eine pro-inflammatorische Rolle der miR-155 während der Atherosklerose hinweist. Silencing von Bcl6, ein NF-kappaB-Inhibitor, in miR-155-/- Makrophagen führte zu einer gesteigerten CCL2 Expression nach Stimulation mit moxLDL/IFNgamma. Dies bedeutet, dass miR-155 durch Suppression von Bcl6 die CCL2 Expression in Makrophagen steigert. Die gesteigerte Expression von Bcl6 in miR-155-/- Makrophagen verminderte die atherogenen Inflammation und Plaquebildung. Entsprechend steigerte das Silencing von Bcl6 in der partiell ligierten A. carotis von Apoe-/- Mäusen mit miR-155-/- Makrophagen die Bildung von Plaques und CCL2. Dies bestätigt die funktionelle Rolle von Bcl6 in Entwicklung der Atherosklerose. Zusammengefasst zeigen diese Daten, dass miR-155 eine pro-inflammatorische Rolle in Makrophagen spielt und die Arteriosklerose durch Suppression der Bcl6 Expression fördert. Dies führt zu einer erhöhten CCL2 Expression und damit zu einer gesteigerten Makrophagenakkumulation.

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