Rôle de l'interaction entre PIEZO1 et KCNN4 dans la pathophysiologie érythrocytaire
- Authors
- Publication Date
- Sep 27, 2023
- Source
- HAL-Descartes
- Keywords
- Language
- French
- License
- Unknown
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Abstract
Le globule rouge (GR) est la cellule la plus abondante du corps humain et assure le transport d'O2 et de CO2 tout en étant dépourvue de noyau et d'organelles. Durant ses 120 jours de vie le GR effectue plus de 200 000 passages dans la circulation, lors desquels il est soumis à d'intenses stress physiques, osmotiques et oxydatifs. La moindre défaillance face à ces stress peut le fragiliser et raccourcir son espérance de vie comme c'est le cas dans la Xérocytose Héréditaire (XH). La XH est une anémie hémolytique autosomique dominante qui touche 1/50 000 personnes. Elle est due à une altération de la perméabilité ionique et hydrique du GR, entraînant une hémolyse précoce par déshydratation. Cette maladie est causée génétiquement par des mutations gain de fonction sur deux canaux ioniques : PIEZO1 ou KCNN4, qui sont couplés fonctionnellement. PIEZO1 est un canal mécano-sensible cationique non sélectif découvert en 2010 qui est à l'origine du prix Nobel de médecine et physiologie en 2021. KCNN4 est un canal potassique sensible au calcium, responsable de l'effet « Gardos » découvert dans les années 1950. Fonctionnellement, l'activation de PIEZO1 induit une entrée de calcium dans le GR qui stimule KCNN4 dont l'ouverture permet au K+ de sortir. Cette sortie de K+ est accompagnée de Cl- et d'eau osmotiquement liée. Il est donc proposé que la XH résulte d'une suractivation de PIEZO1 ou KCNN4 due aux mutations gain de fonction qui provoque une perte de KCl et d'eau ne pouvant pas être compensées car le GR humain est dépourvu de mécanisme de régulation de volume. Néanmoins, nous avons observé que la plupart des mutations gain de fonction sur KCNN4, qui est l'effecteur final de la déshydratation, ne sont pas associées à une déshydratation des GR contrairement aux mutations sur PIEZO1. C'est un paradoxe qui traduit la forte hétérogénéité phénotypique de la XH rendant le diagnostic long et difficile. Ce dernier repose bien souvent sur la nécessité de caractériser les mutations en laboratoire permettant de confirmer ou d'infirmer la pathogénicité d'une mutation. Mes travaux de thèse s'inscrivent dans ce contexte et visent à corréler le changement de fonctionnement des canaux PIEZO1 et KCNN4 induit par les mutations et le phénotype érythrocytaire des patients atteints d'anémie hémolytique héréditaire. En collaboration avec des cliniciens nous avons caractérisé de nombreuses nouvelles mutations portées par PIEZO1 ou KCNN4 dans des suspicions de XH. Nos résultats confirment la grande disparité de phénotype observée entre les mutations sur PIEZO1 ou KCNN4. Les méthodes d'analyse mises au point se sont avérées indispensables pour caractériser le phénotype des mutations à des fins diagnostic. Dans un contexte plus fondamental mes travaux ont permis de mieux comprendre les mécanismes qui sous-tendent le couplage fonctionnel entre PIEZO1 et KCNN4. Nous avons mis en évidence un nouveau mécanisme de régulation du canal KCNN4 par la pompe calcium ATP dépendante, PMCA. Ce mécanisme permet un découplage entre l'influx de Ca2+ dans le GR et l'activation du canal KCNN4 et donc la déshydratation. C'est une découverte majeure dans le contrôle de l'homéostasie hydrique des GR et une piste pour le traitement de la XH.
