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Renforcement des effets immunomodulateurs d’un anticorps monoclonal anti-tumoral : étude des effets potentialisateurs de thérapies combinées et analyse des mécanismes impliqués

Authors
  • They, Laetitia
Publication Date
Nov 19, 2018
Source
HAL
Keywords
Language
French
License
Unknown
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Abstract

Le mélanome est la forme la plus agressive des cancers de la peau. Si sa prise en charge à des stades précoces est de bon pronostic, l’espérance de vie des patients chute dramatiquement pour les stades métastatiques. Malgré les avancées thérapeutiques spectaculaires récentes, le problème majeur réside dans la résistance aux traitements et la récidive et le défi principal est désormais de tendre vers un contrôle efficace et durable. Les anticorps monoclonaux (AcM) ont la capacité de cibler et éliminer spécifiquement la cellule tumorale tout en recrutant des cellules du système immunitaire, permettant de développer et/ou renforcer l’immunité de l’hôte avec le développement d’une réponse immune anti-tumorale de type vaccinale. Dans un modèle de tumeur solide de mélanome murin après greffe sous-cutanée des cellules B16F10, nous avons étudié le potentiel immunomodulateur de l’AcM TA99 qui cible un antigène de surface TYRP-1 surexprimé dans les mélanocytes tumoraux. Nos résultats montrent qu’environ 30% des souris sont protégées sur le long-terme et présentent une réponse immunitaire humorale et cellulaire mémoire. Par ailleurs, l’analyse de l’infiltrat immunitaire chez les souris qui échappent au traitement par l’AcM TA99 et qui développent une tumeur à plus ou moins long terme, montre une surexpression de PD-1 et Tim3 associée à une perte de fonctionnalité des cellules effectrices au sein de la tumeur. Ce même phénotype a été observé sur des biopsies de patients atteints de mélanome métastatique. Nous montrons aussi dans le cadre de ce travail que, le blocage de l’axe PD1/PD-L1 par inoculation d’un AcM anti-PD1 au moment de l’échappement, potentialise la réponse immunitaire anti-tumorale et entraîne une augmentation de la survie. Cependant, l’absence de régression complète suggère la mise en place d’autres voies immunosuppressives. En effet nous avons observé une surexpression des ectonucleotidases CD39 et CD73 dans le micro-environnement tumoral suggérant l’implication de l’adénosine dans la résistance au traitement de l’AcM TA99 plus l’α-PD-1. Ce résultat ouvre des perspectives intéressantes pour le blocage concomitant la voie de l’adénosine et de l’axe PD1/PD-L1. Une autre stratégie a consisté à améliorer les effets immunomodulateurs précoces de l’AcM TA99 en le combinant avec l’oxaliplatine, chimiothérapie favorisant la mort immunogénique. Bien que les combinaisons thérapeutiques testées dans cette étude montrent des effets in vivo encourageants avec un délai significatif dans la survie globale, aucune augmentation significative de la réponse anti-tumorale sur le long terme n’a pu être observée, suggérant la mise en place d’autres voies immunosuppressives non redondantes ou des stratégies de combinaisons non adaptées. Une analyse dynamique approfondie, tant phénotypique que fonctionnelle, des différents acteurs cellulaires du micro-environnement tumoral sera une étape clé dans la mise en place de combinaisons pertinentes en association avec l’AcM TA99. Ce travail prend d’autant plus d’intérêt qu’un essai clinique de phase I (IMC-20D7S) utilisant le flanvotumab (équivalent humain de l’AcM TA99) réalisé chez 27 patients atteints de mélanome métastatique, montre des effets cliniques intéressants sans effets secondaires sévères, ouvrant la voie au développement de combinaisons thérapeutiques associées à cet AcM.

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