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Reactivation of tabun inhibited acetylcholinesterase ( AChe) (a QM/MM study) / Etude théorique de la réactivation de l acétylcholinestérase (AChE) inhibée par le tabun

Authors
  • KWASNIESKI, Ophélie
  • MALACRIA, Max
Publication Date
Jan 01, 2010
Source
OpenGrey Repository
Keywords
Language
French
License
Unknown

Abstract

L AChE, enzyme clé pour la neurotransmission, est la cible des neurotoxiques organophosphorés utilisés comme agents de guerre tels que le tabun. En inhibant irréversiblement l AChE, ces neurotoxiques peuvent entraîner la mort par asphyxie. Des antidotes à ces organophosphorés existent : il s agit d oximes, qui sont des nucléophiles puissants. Malheureusement, aucune oxime à l heure actuelle n est capable de restaurer l activité de l AChE inhibée par le tabun. C est pourquoi nous nous sommes particulièrement intéressés au complexe AChE-tabun en utilisant une méthodologie hybride QM/MM. Nous avons ainsi défini notre modèle théorique sur l acétylcholine, substrat naturel de l AChE, ce qui nous a permis de mettre en évidence la grande flexibilité de l AChE et la difficulté de la traiter en chimie théorique quantitativement. Nous nous sommes ensuite penchés sur l inhibition de l AChE par le tabun pour montrer l influence de la structure du tabun sur sa réactivité dans le site actif. Notamment le rôle stérique du groupement N-diméthyle a été souligné. Enfin, nous avons abordé la réactivation du complexe AChE-tabun. L influence du mécanisme (une ou deux étapes) a permis d expliquer la difficile réactivation du complexe AChE-tabun. Un nouveau réactivateur a pu être conçu à partir de ces informations, synthétisé et testé in vitro. Ce réactivateur n est malheureusement pas efficace contre le complexe AChE-tabun du fait de paramètres physico-chimiques que nous ne pouvons pas prendre en compte d un point de vue théorique. Notre travail a donc permis de mettre au point un modèle théorique efficace pour traiter les interactions de l AChE avec différents substrats. / PARIS-BIUSJ-Physique recherche (751052113) / Sudoc / Sudoc / France / FR

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