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Pharmacocinétique et pharmacogénétique du tamoxifène et du létrozole chez les patientes atteintes d’un cancer du sein hormonodépendant

Authors
  • Puszkiel, Alicja
Publication Date
Nov 04, 2019
Source
HAL-INRIA
Keywords
Language
French
License
Unknown
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Abstract

Le tamoxifène et les inhibiteurs de l’aromatase constituent les principaux médicaments en hormonothérapie utilisées dans le traitement adjuvant des cancers du sein hormono-dépendants. Une grande variabilité de l’efficacité et de la toxicité de ces traitements est observée et pourrait être liée à des différences de concentration du médicament au niveau du plasma. Dans le cas du tamoxifène, son activité pharmacologique est dépendante de la formation de métabolites actifs, notamment de l’endoxifène, par l’intermédiaire des cytochromes de la famille P450 (CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2C9, CYP2C19). Le létrozole, quant à lui, est métabolisé par le CYP2A6 et le CYP3A4. La variabilité de l’activité enzymatique de ces enzymes, due notamment aux polymorphismes génétiques et à la prise concomitante d’inhibiteurs ou d’inducteurs enzymatiques, pourrait avoir un impact sur les concentrations plasmatiques et in fine, sur l’efficacité et la toxicité du traitement. Les analyses pharmacocinétiques-pharmacogénétiques sur les données de la première visite de suivi de l’étude PHACS (étude prospective, multicentrique, nationale, 2000 patientes, 6 visites de suivi pendant 3 ans) ont démontré l’impact du phénotype CYP2D6, génotypes CYP3A4*22, CYP2C19*2 et CYP2B6*6 ainsi que de la prise concomitante des inhibiteurs de CYP2D6 sur la métabolisation du tamoxifène. L’analyse simultanée des concentrations plasmatiques du tamoxifène et de ses métabolites sur une durée de 3 ans (visites de 6 à 36 mois) a été effectuée par des modèles non-linéaires à effets mixtes (approche de pharmacocinétique de population). Un modèle pharmacocinétique décrivant les concentrations de tamoxifène et de six métabolites a été développé et validé. Les covariables significatives dans le modèle final étaient: le phénotype CYP2D6, les génotypes CYP3A4*22 et CYP2B6*6, les inhibiteurs de CYP2D6, l’âge et le poids. Des simulations de schémas d’administration alternatifs ont été effectuées afin de proposer des doses adaptées aux patientes à risque de sous-exposition à l’endoxifène. Les données pharmacocinétiques et pharmacogénétiques du létrozole ont été analysées par approche de pharmacocinétique de population. Un modèle monocompartimental a été développé et validé. L’activité de CYP2A6 était significativement associée à la clairance du létrozole. Le modèle pharmacocinétique a été utilisé pour identifier les patientes non-adhérentes au traitement en se basant sur leurs concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre.

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