Outils analytiques dédiés aux Cyclodextrines : de l'analyse des complexes d'inclusion à la caractérisation d'isomères
- Authors
- Publication Date
- Dec 05, 2022
- Source
- HAL-Descartes
- Keywords
- Language
- French
- License
- Unknown
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Abstract
L'agence européenne des médicaments a alerté sur le manque de développement de formulations appropriées aux jeunes patients, notamment sous forme de solutions liquides présentant une bonne acceptabilité lors d'une administration par voie orale. La formation de complexes d'inclusion à base de cyclodextrines (CDs) étant connue pour augmenter la solubilité, la stabilité et l'acceptabilité par la diminution des goûts et odeurs des substances actives (SA), leur utilisation apparait comme étant une solution appropriée. Dans ce contexte, l'apport des CDs au carvédilol, une SA de classe BCS II reportée dans les European Pediatric Needs et utilisée pour le traitement des troubles cardiaques légers à modérés a été étudié. L'exploration de différents milieux et CDs a mené à l'obtention d'une solution aqueuse concentrée à 5 mg/mL de carvédilol, sous forme de complexe d'inclusion caractérisé par RMN et ITC. Cette concentration représente une solubilité environ 350 fois supérieure à la solubilité intrinsèque du carvédilol dans l'eau. Obtenue dans un milieu acceptable pour une administration par voie orale, cette concentration permet l'administration de faibles volumes comme recommandé chez les jeunes patients. Les CDs prometteuses (γCD et RAMEB) ont également montré un effet protecteur sur la photodégradation du carvédilol. Au cours de cette étude, la RAMEB a systématiquement montré des effets plus prononcés, en terme d'amélioration de la solubilité et de la stabilité du carvédilol. Les mélanges de dérivés de CDs tels que la RAMEB ou l'HPβCD ont souvent des propriétés plus intéressantes que leurs homologues naturels. Cependant, leurs voies de synthèse peu coûteuses et non-sélectives mènent à l'obtention de mélanges de différents degrés de substitution (DS), contenant de nombreux isomères. L'utilisation de ces mélanges avec des SAs rend la caractérisation des complexes et la compréhension des résultats difficile. Afin de combler ce manque de caractérisation, la seconde partie de ces travaux consiste en la mise en place d'une méthode d'analyse des mélanges de dérivés de CDs. Pour cela, un mélange de dérivés amphiphiles de la βCD obtenu en une étape de synthèse a été utilisé comme modèle. La chromatographie liquide couplée à la mobilité ionique et à la spectrométrie de masse (UHPLC-IMS-HRMS), combinées à des modèles théoriques, a permis une caractérisation des régioisomères de DS=1 sans étape de purification. La validation des résultats a été réalisée par RMN et modélisation, indiquant que ce couplage est prometteur pour l'analyse et la caractérisation des mélanges de CDs modifiées
