Nouvelles approches thérapeutiques dans les leucémies aiguës myéloïdes ayant des mutations des gènes de la voie RAS

Ces dernières années ont connu de grandes avancées dans le domaine de la caractérisation moléculaire des leucémies aiguës myéloïdes (LAM). Malgré le développement clinique rapide de thérapies ciblées hautement actives dans certains sous-types de LAM comme ceux présentant des mutations des gènes FLT3 ou IDH1/2, une majorité de cas ne disposent actuellement pas de cible moléculaire pertinente. Dans ce contexte, nous avons déterminé la fréquence des mutations activant la voie RAS au sein d’une cohorte de 127 patients atteints de LAM pour lesquels les traitements actuels sont insuffisamment actifs, c’est-à-dire après avoir exclu les cas caractérisés par un score ELN favorable ou une mutation FLT3-ITD. En utilisant un panel personnalisé de séquençage de nouvelle génération, nous avons détecté au moins une altération dans 50 échantillons de LAM (40%). Nous avons identifié 17 cas (14,8%) de mutations/délétions de NF1, et des mutations des gènes NRAS, KRAS, PTPN11, CBL et BRAF ont été détectées dans 13 (10,4%), 10 (8%), 9 (7,2%), 5 (4%) et 2 (1,6%) cas, respectivement. Des mutations des gènes RAF1, RASA1, SOS1 et MAP2K2 ont été observées une fois chacune. De plus, des mutations concomitantes d’acteurs de la voie RAS étaient présentes dans neuf échantillons. L’analyse des fréquences d’allèles variants nous permet de suggérer que ces altérations de la voie RAS peuvent, soit faire partie du clone leucémique principal, soit survenir dans des sous-clones. En les analysant de manière globale, les altérations de la voie RAS sont plus volontiers associées à des marqueurs de prolifération cellulaire (leucocytose, pourcentage de blastes et taux de LDH) chez les patients. De plus, ces anomalies sont associées à une diminution de la survie globale, en particulier parmi le sous-groupe de patients ayant un score ELN intermédiaire. Nous avons ensuite établi des modèles robustes d’activation de la voie RAS/MAPK, par délétion de NF1 et expression de NRASG12D dans des lignées cellulaires dépendantes de facteurs de croissance. Nous avons pu montrer une addiction oncogénique à la voie RAS dans ces différents modèles, définie par une prolifération cellulaire indépendante des facteurs de croissance, une augmentation de l’activité de RAS, une propagation plus rapide dans des souris immunodéficientes et une sensibilité accrue aux inhibiteurs de MEK in vitro et in vivo. Lors d’un criblage pharmacologique à forte densité comportant une majorité de molécules approuvées en thérapeutique humaine, nous avons identifié le pyrvinium pamoate, actuellement utilisé comme anti-helminthique, comme étant particulièrement cytotoxique vis-à-vis des cellules ayant une altération de la voie RAS, y compris dans des échantillons de patients atteints de LAM. De plus, nous avons observé une synergie entre le trametinib (un inhibiteur de MEK) et le pyrvinium pamoate, ce dernier pouvant agir sur des mécanismes de résistance induits par l'inhibition de MEK. Nos résultats suggèrent que le développement clinique du pyrvinium pamoate pourrait représenter une nouvelle opportunité thérapeutique dans les LAM ayant une altération de la voie RAS.