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Myopathies myofibrillaires liées aux gènes de la desmine et de l'alpha-B-cristalline (études de nouveaux modèles cellulaires)

Authors
Type
Thesis
Publication Date
Jun 25, 2013
Source
USPC - SET - SVS
Keywords
License
Unknown
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Abstract

Les myopathies myofibrillaires constituent un groupe de maladies musculaires squelettiques rares d'origine génétique se manifestant essentiellement à l'âge adulte et à l'évolution lente. Bien que ces pathologies puissent être associées à différents gènes, elles partagent toujours les caractéristiques suivantes : désorganisation du réseau de myofibrilles, accumulation de produits de dégradation et agrégation de diverses protéines. Nous avons créé un modèle cellulaire pour l'étude de l'impact de l'expression de protéines pathogènes dans le contexte musculaire squelettique. Ce modèle a montré d'excellentes caractéristiques et a été mis à profit pour l'étude de six variants de desmine (Des-S46Y, Des-D399Y et Des-S460I) et d'aB-cristalline (αBC- R120G, αBC-Q151X et αBC-464delCT) impliqués dans ces pathologies. Ce modèle met en lumière l'importance du contexte cellulaire complet et de la quantité de protéines exprimées vis-à-vis de l'agrégation. Nous avons été en mesure au cours de ces expérimentations de définir la réponse de ces variants à différents stress susceptibles d'être rencontrés durant l'activité musculaire (thermique, oxydatif et mécanique). De plus, un composé a montré une action anti-agrégative efficace dans un certain nombre des situations testées : le N-acétyl-L-cystéine. Le spectre des réponses aux stress et aux composés anti-agrégatifs testés de ces variants protéiques montrent que l'approche thérapeutique doit être finement analysée et préparée en fonction de nombreux paramètres. L'ensemble des modèles et des résultats obtenus permettent ainsi d'orienter les futures étapes de recherches précliniques sur les myopathies myofîbrillaires liées aux gènes DES et CRYAB.

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