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Modulation de l’activité des cellules dendritiques par la réponse UPR induite lors de l’infection à Toxoplasma gondii

Authors
  • Poncet, Anaïs
Publication Date
Dec 16, 2019
Source
HAL-Descartes
Keywords
Language
French
License
Unknown
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Abstract

Toxoplasma gondii (T. gondii) est un parasite intracellulaire obligatoire responsable d’une zoonose cosmopolite, la toxoplasmose. Chez les sujets sains, les parasites de type II persistent sous forme de kystes cérébraux, responsables de maladies mentales sévères et augmentant le risque d’apparition de maladies neurodégénératives. Le contrôle de la toxoplasmose chronique dépend de la sécrétion de l’interleukine pro-inflammatoire IL-12 par les cellules dendritiques (DCs) permettant l’activation des lymphocytes T CD8+ (LTs CD8+) cytotoxiques et la sécrétion de l’IFN-g. Les LTs CD8+ jouent un rôle clé dans l’élimination des cellules parasitées durant la phase aigüe de l’infection, mais aussi dans l’établissement d’une immunité protectrice à long terme. Afin de survivre et persister, T. gondii sécrète de nombreux facteurs de virulence qui modulent les réponses immunitaires de son hôte.Des travaux récents ont mis en évidence le rôle clé de la réponse UPR (Unfolded Protein Response) dans la régulation des réponses immunitaires. La réponse UPR est une réponse cytoprotectrice induite durant un stress cellulaire déclenché lors de variations dans l’homéostasie protéique et lipidique au sein du réticulum endoplasmique mais aussi lors d’un stress infectieux. Jusqu’à présent, l’influence de l’infection par T. gondii sur la réponse UPR n’est pas connue. Nous avons émis l’hypothèse que l’induction de l’UPR par T. gondii dans les DCs pourrait moduler leur capacité de présentation antigénique et la sécrétion de cytokines inflammatoires, impactant ainsi la dissémination et la persistance du parasite.En utilisant, des DCs déficientes pour certains effecteurs de l’UPR (IRE1a et XBP1s), nous avons examiné l’impact de leur activité sur les DCs infectées. In vitro, nos résultats ont montré que T. gondii active la voie IRE1a de l’UPR d’une manière dépendante de la voieMyD88 et contrôle ainsi la production des cytokines pro-inflammatoires IL-6 et IL-12 et la présentation antigénique d’antigènes parasitaires par le CMH-I. Dans les souris infectées,la voie IRE1a est spécifiquement activée dans la sous-population de cDC1 et régule l’activation des LTs CD8+, essentiels à la production de l’IFN-g. De plus, les souris déficientes pour IRE1a et XBP1 spécifiquement dans les DCs ne contrôlent pas la prolifération des parasites et succombent à l’infection aigüe. Notre étude révèle donc un rôle protecteur essentiel de cette voie dans les DCs pour combattre l’infection à T. gondii.

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