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Modification de l'organisation tridimensionnelle de la chromatine par l'oncogène Tax de HTLV-1 : conséquences fonctionnelles sur la transcription et l'épissage alternatif des gènes cellulaires

Authors
  • Marie, Paul
Publication Date
Jun 14, 2023
Source
Hal-Diderot
Keywords
Language
French
License
Unknown
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Abstract

Les facteurs NF-kB, dont RelA/p65 le plus étudié, jouent un rôle central dans la coordination de la réponse transcriptionnelle à différents stimuli tels que les infections virales. Les dérégulations des facteurs de transcription NF-kB aboutissent fréquemment au développement d’inflammations chroniques et/ou de cancers, mais leurs conséquences sur l’expression de gènes restent encore mal comprises. Dans un contexte d’activation de la voie NF-kB par le virus HTLV-1, agent étiologique de pathologies inflammatoires et de la Leucémie T de l’Adulte, nous avons récemment démontré que le facteur NF-kB RELA est capable de réguler non seulement la transcription, mais également l’épissage alternatif, via sa fixation à la chromatine au niveau de promoteurs ou d'exon, respectivement. Ce processus apparait indépendant des activités de RELA aux promoteurs des gènes cellulaires. Ces travaux de thèse montrent, au travers d'une étude intégrative, que l'oncogène Tax, activateur chronique de la voie NF-kB, induit un réarrangement de l'organisation tridimensionnelle du génome. De plus, ces réarrangements induisent la formation de contacts entres gènes co-régulés pas Tax dans leur niveau d'expression ou leur épissage alternatif. L'utilisation des système CRISPR/Cas9 afin d'altérer le rapprochement de gènes ou le recrutement de RelA/p65 a permis de mettre en évidence que ces contacts entre gènes sont induits par le recrutement de RelA/p65 aux régions régulées (promoteur/exons) nécessaire à la régulation de l'épissage alternatif. Ces données suggèrent qu’il existe une relation causale entre la formation de contacts gène-gène et la régulation de l’épissage alternatif via RelA/p65 mis en place par l'oncogène Tax de HTLV-1. Outre le contexte HTLV-1, ces résultats amélioreront notre compréhension des mécanismes de coordination de la transcription et de l’épissage alternatif dans les situation inflammatoires et tumorales associées à l’activation chronique de NF-kB, et soulignent le rôle de RelA/p65 dans la co-régulation transcriptionnelle et co-transcriptionnelle via la réorganisation de l'organisation du génome.

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