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La thiorédoxine-1 (Trx1) : une nouvelle cible dans le traitement des maladies cardiovasculaires

Authors
  • Mahmood, Dler Faieeq Darweesh
Publication Date
Mar 25, 2014
Source
HAL-Paris 13
Keywords
License
Unknown
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Abstract

Les maladies cardiovasculaires (MCV), résultant de complications de l'athérosclérose, restent la principale cause de morbidité et de mortalité dans le monde. L'athérosclérose, considérée comme une maladie inflammatoire chronique, implique à la fois les systèmes immunitaires inné et adaptatif. Les macrophages jouent un rôle majeur dans l'initiation de la lésion, sa progression et les complications thrombotiques potentiellement dévastatrices. Un grand nombre de données rapporte l'implication du stress oxydatif, conséquence d'un déséquilibre entre antioxydants et espèces réactives de l'oxygène, dans les maladies cardiovasculaires. En outre, ces pathologies sont fréquemment associées à des changements dynamiques de l'activation des macrophages, soit vers le phénotype pro-inflammatoire M1 (activation classique), soit vers le phénotype anti-inflammatoire M2 (activation alternative). Parmi les antioxydants endogènes, la thiorédoxine-1 (Trx1) est une protéine ubiquitaire qui exerce différents effets physiologiques. Outre son rôle dans l'homéostasie redox cellulaire et comme puissant antioxydant, cette protéine est également impliquée dans le métabolisme énergétique, les réponses inflammatoires, la croissance cellulaire et la survie. En revanche, sa forme tronquée (Trx80) exerce des effets opposés. Il est à noter que plusieurs études ont rapporté le rôle bénéfique du système de la Trx1 dans les MCV mais les mécanismes moléculaires n'ont toujours pas été décrits. Par conséquent, notre étude porte sur le rôle des Trx1 et Trx80 dans le développement et/ou la régression de l'athérosclérose, en particulier dans la modulation de la polarisation des macrophages et dans les différentes voies de signalisation impliquées dans ces processus. Nos principaux résultats obtenus in vitro sur des cultures primaires de macrophages humains ou de macrophages péritonéaux murins, ont révélé d'une part que la Trx1 induit la polarisation des macrophages vers le phénotype anti-inflammatoire M2 suite à la régulation négative de p16INK4a et l’inhibition de la translocation nucléaire de la protéine activatrice-1(AP-1) et de Ref-1; d'autre part, que la Trx1 inhibe la polarisation des macrophages vers le phénotype pro-inflammatoire M1 induit par le lipopolysaccharide (LPS). Par contre, la Trx80 inhibe la polarisation anti-inflammatoire M2 induite par IL-4 ou IL-4/IL-13 mais potentialise le phénotype M1 induit par le LPS. Pour valider in vivo les résultats obtenus in vitro, nous avons utilisé comme modèles expérimentaux, des souris C57Bl/6.ApoE2.ki hyperlipoprotéinémiques et des vaisseaux athérosclérotiques de patients ayant subi une chirurgie vasculaire. Injectées en intraveineuse, la Trx1 et la Trx80 affectent le phénotype des macrophages dans le thymus, le foie et les lésions athérosclérotiques. Chez la souris, la Trx1 réduit la surface des lésions aortiques alors que la Trx80 l’augmente. Enfin le traitement aussi bien par la Trx1 que par la Trx80 n’affecte pas les niveaux de cholestérol et de triglycérides plasmatiques. Pour explorer davantage nos résultats, nous avons étudié les voies de signalisation impliquées dans ces processus. Nos résultats montrent que la Trx1 et la Trx80 activent toutes les deux Akt. La Trx80 utilise la voie de signalisation mTOR pour exercer ses effets dans la polarisation M1 des macrophages puisqu'elle active mTOR de manière dose-dépendante comme l’indique l'augmentation de la phosphorylation de p70S6K. De plus, la Trx1 antagonise l'athérosclérose alors que la Trx80 la potentialise par suite des changements des phénotypes M1/M2, ce qui fait de la Trx1 une cible thérapeutique prometteuse.

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