Interaction épigénétique et régulation métabolique dans les modèles des populations stromales mésenchymateuses et des cellules tumorales circulantes

Le métabolisme énergétique et l'épigénétique sont hautement interconnectés, le métabolisme fournissant les composés nécessaires pour les réactions épigénétiques, et ces modifications épigénétiques régulant à leur tour l'expression des gènes en fonction des besoins énergétiques de la cellule. Cette interaction est cruciale pour le fonctionnement normal des cellules et peut également jouer un rôle dans le développement de maladies lorsque ces mécanismes sont perturbés. Nous avons exploré deux modèles de pathologies pour préciser ces interconnections, le modèle des thérapies cellulaires dans l'insuffisance cardiaque et le modèle des thérapies métaboliques dans le cadre des tumeurs neuroendocrines digestives. Dans le tissu cardiaque, les cellules progénitrices mésenchymateuses stromales (MSCs) jouent un rôle clé dans l'homéostasie et la réparation du tissu cardiaque. Les fonctions cellulaires et le potentiel de différenciation de ces cellules sont fortement dépendants du métabolisme énergétique. Au cours du vieillissement, le nombre et la potentialité de ces MSCs varient en lien avec l'apparition de désordres métaboliques jouant un rôle clé dans la lignée et l'issue fonctionnelle de ces cellules. Toutes modifications du métabolisme énergétique et de la dynamique mitochondriale sont ainsi associées au risque de vieillissement cardiaque accéléré et à l'infarctus. Parmi les moyens thérapeutiques de l'insuffisance cardiaque les cellules souches mésenchymateuse de la moelle osseuse (bmMSC) présentent un faible risque de rejet, un fort pouvoir d'expansion in vitro et ayant des capacités à migrer vers les sites lésés de l'organisme pour participer à l'homéostasie et à la régénération tissulaire. En revanche, elles présentent une faible différenciation in vivo et une survie limitée dans l'environnement hypoxique cardiaque après transplantation. Notre objectif a été d'améliorer la survie des bmMSC au sein du tissu cardiaque en les orientant vers un métabolisme glycolytique à l'aide d'un conditionnement épigénétique ou en réalisant un tri métabolique. L'analyse comparative de ces deux approches nous a permis de confirmer l'intérêt métabolique des bmMSC glycolytique in vitro et in vivo dans un modèle de souris présentant une insuffisance cardiaque aiguë. Dans le modèle des tumeurs neuroendocrines digestives nous avons exploré les marqueurs de toxicité de la radiothérapie interne vectorisée ou PRRT. Ce traitement utilise des isotopes radioactifs qui se lient spécifiquement aux récepteurs de surface des cellules tumorales neuroendocrines afin de les détruire. Les modifications épigénétiques et métaboliques jouent un rôle important dans la sensibilité des cellules tumorales à la PRRT. Comprendre ces interactions métaboliques est une piste pour optimiser les protocoles de PRRT pour un traitement efficace tout en en limitant leur toxicité hématologique. Nous avons développé des marqueurs ARNm et miRNA ciblant notamment le métabolisme énergétique et son interaction avec les modificateurs d'histones afin de proposer une signature de réponse et de suivi de la PRRT pour des patients atteints de tumeurs neuroendocrines digestives progressives. La combinaison de marqueurs miRNA et ARNm est particulièrement pertinente dans les boucles de contrôles métaboliques et présentent une bonne sensibilité de réponse ceci dès la seconde ligne de traitement. Notre travail d'exploration des liens entre le métabolisme cellulaire et les modifications épigénétiques nous a permis de proposer un modèle thérapeutique pour l'insuffisance cardiaque et des biomarqueurs de sensibilité à une thérapie métabolique ciblée.