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Implication de CXCR3 dans la progression tumorale : une nouvelle cible thérapeutique

Authors
  • Boyé, Kevin
Publication Date
Dec 05, 2016
Source
HAL-UPMC
Keywords
Language
French
License
Unknown
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Abstract

CXCR3 appartient à la famille des récepteurs couplés aux protéines G. Avec ses ligands, les chimiokines CXC, CXCR3 régule diverses fonctions biologiques et participe à de nombreux processus comme l’angiogenèse, l’inflammation et le cancer. La complexité de CXCR3 provient de son épissage alternatif qui conduit à des isoformes distinctes. CXCR3-A est reconnu pour promouvoir la prolifération, la survie et la migration cellulaire tandis que CXCR3-B induit des signaux inhibiteurs de la croissance cellulaire.Le modèle cellulaire U87, dérivé d’un glioblastome humain, a été utilisé afin d’étudier les mécanismes moléculaires régulant l'activité et le trafic des isoformes de CXCR3 dans les cellules tumorales. CXCR3 est le récepteur fonctionnel de l’activité angiostatique de CXCL4 et son variant CXCL4L1. En fonction de leur état d'oligomérisation, ces deux chimiokines ont des interactions préférentielles avec les isoformes de CXCR3. L’activation de CXCR3-A conduit à un important changement conformationnel et induit des voies de signalisation pro-migratoires. L’étude du trafic souligne l’importance de la clathrine et du réseau Trans-Golgi dans l’internalisation et le recyclage de CXCR3-A. Pour la première fois, LRP-1 a été identifié comme nouveau partenaire de CXCR3-A. LRP1 n’est pas seulement reconnu comme un récepteur de l’endocytose mais également comme une protéine de la signalisation. LRP1 interagit avec CXCR3-A au niveau extracellulaire et régule sa conformation, son trafic et son activité pro-tumorale.L'utilisation de modèles cellulaires d'adénocarcinome pancréatique a permis de caractériser CXCL4L1 comme facteur pro-tumoral, via l’activation de CXCR3-A dans les cellules tumorales. CXCL4L1 apparait pour la première fois comme un biomarqueur important dans la progression du cancer pancréatique.Dans les différents modèles, les signalisations chimiokines CXC/CXCR3-A induisent une augmentation des propriétés invasives tumorales. Au niveau moléculaire, l’association de CXCR3 à diverses protéines (ligands et partenaires) est essentielle pour réguler les fonctions biologiques de la cellule tumorale.Les nanoparticules sont désormais connues comme une nouvelle génération d'anticorps thérapeutiques présentant de nombreux avantages par rapport aux anticorps conventionnels. Ainsi, le développement de nanoparticules associées à des inhibiteurs de CXCR3 apparaît comme une nouvelle stratégie thérapeutique anti-tumorale prometteuse.

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