Impact du R-2HG sur l'environement immunitaire des gliomes IDH1 mutés

Quentin Richard

Les gliomes diffus de l'adulte sont les tumeurs cérébrales primaires les plus fréquentes qui, malgré des recherches fondamentales et cliniques approfondies, restent incurables. Unecompréhension plus approfondie du microenvironnement tumoral (TME) hautement immunosuppressif des gliomes pourrait mettre en lumière de nouvelles stratégies thérapeutiques. L'objectif de ma thèse était d'étudier les compartiments immunitaires des tumeurs sauvages et mutantes pour le gène de l'isocitrate déshydrogénase (IDHwt et IDHm, respectivement).Dans une première étude, nous avons réalisé un profilage transcriptomique/méthylomique en masse de cellules CD11b+ isolées de gliomes humains. Notre analyse intégrative indique que la méthylation du promoter de CIITA peut expliquer la downregulaion de ce gène et l'absence d'expression de molécule du CMH-I/II et donc l'absence de présentation des antigènes tumoraux aux lymphocytes T dans les gliomes IDHm. Dans ce contexte, nous avons cherché à caractériser le compartiment des lymphocytes Tpar un séquencage ARN à l'échelle de la celluleunique. Nous avons constaté que les lymphocytes T des tumeurs IDHm sont caractérisés par un phénotype naïf, ainsi que par une forte expression de KLRC1 qui code la protéine NKG2A. Ce récepteur marque un programme d'activation des lymphocytes T indépendant du TCR et peut faire l'objet d'un blocage afin d'améliorer la cytotoxicité de ces cellules.Dans l'ensemble, nos résultats indiquent des différences clés dans les compartiments myéloïdes et lymphoïdes des gliomes IDHwt et IDHm, tout en révélant des mécanismes de signalisation potentiels qui sous-tendent les phénotypes de ces populations immunitaires. La détermination de ces différences pourrait être pertinente pour la conception de thérapies immunitaires plus pertinentes pour les patients atteints de gliomes.

Impact du R-2HG sur l'environement immunitaire des gliomes IDH1 mutés

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