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Impact des cytokines de la famille IL-20 sur l’épithélium respiratoire en conditions infectieuses et dans un contexte de broncho-pneumopathie chronique obstructive

Authors
  • Barada, Olivia
Publication Date
Oct 25, 2018
Source
Kaleidoscope Open Archive
Keywords
Language
French
License
Unknown
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Abstract

La Broncho-Pneumopathie Chronique Obstructive (BPCO) est une maladie pulmonaire inflammatoire consécutive à l'exposition chronique à la pollution atmosphérique et surtout au tabagisme dans environ 90% des cas. Cette maladie se caractérise par une obstruction des bronches due à une hypersécrétion de mucus, une hypertrophie des muscles lisses, ainsi qu’une destruction de la paroi des alvéoles respiratoires amenant le patient à l’emphysème. Le stress induit par la fumée de cigarette provoque une activation de la barrière épithéliale pulmonaire associée à une altération de la réponse immunitaire responsable d’une susceptibilité accrue aux infections pulmonaires. De ce fait, les patients atteints de cette maladie développent des exacerbations principalement liées à ces infections bactériennes en particulier à Non-Typable Haemophilus influenza (NTHi) et Streptoccocus pneumoniae (Sp).La cytokine IL-22 est un acteur très important des défenses antibactériennes et du maintien de la barrière épithéliale. Cette cytokine appartient à la grande famille de l’IL-10, et à la sous-famille des cytokines IL-20 composée de l’IL-19, l’IL-20 et l’IL-24. L’IL-22 se lie au récepteur formé par les sous-unités IL-10Rb et IL-22Ra, tandis que les cytokines IL-19, IL-20 et IL-24 utilisent deux récepteurs associant l’IL-20Rb avec l’IL-20Ra ou l’IL-22Ra. Il a été démontré que les cytokines de la famille IL-20 (IL-19, IL-20, IL-24) agissent sur la clairance bactérienne au cours d’une infection cutanée par Staphylococcus aureus (Myles et al., 2013), en inhibant la production des cytokines IL-17 et IL-22. De plus, des précédents travaux au laboratoire, ont montré un défaut de l’expression des cytokines IL-17 et IL-22 qui participaient à la susceptibilité à l’infection chez les souris atteintes de BPCO (Pichavant et al., 2015). Enfin, nos données actuelles montrent que l'exposition à la fumée de cigarette augmente l'expression des cytokines de la famille IL-20 et que l'inhibition de cette voie permet de bloquer le développement d'épisodes d'exacerbation chez des souris BPCO.L'objectif de cette thèse est de préciser le rôle des cytokines IL-20 dans la réponse à l'infection bactérienne (Sp, NTHi) tant dans un contexte physiologique qu'au cours d’un contexte mimant la BPCO. Pour cela, nous nous focaliserons sur le rôle de l’épithélium pulmonaire tant dans la production que dans la fonction de ces cytokines en contexte infectieux.Pour répondre à ces questions, nous avons analysé l’expression des cytokines IL-20 par l’épithélium pulmonaire in vitro et ex vivo dans un modèle murin mimant l’exacerbation de la BPCO ainsi que dans des biopsies pulmonaires de patients fumeurs atteints ou non de BPCO. Dans un second temps nous avons évalué la modulation par un anticorps bloquant le récepteur des cytokines IL-20 (anti-IL-20Rb) au cours de la réponse anti-infectieuse de l'épithélium dans nos modèles in vivo (souris infectées par Sp) et in vitro (cellules épithéliales de trachées murines). Nous avons en parallèle évalué l'implication des cytokines IL-20 dans la réparation épithéliale.L’ensemble des résultats acquis au cours de la thèse nous a permis de démontrer l'implication des cytokines IL-20 et de préciser leur rôle sur l’épithélium pulmonaire au cours de l'infection bactérienne ainsi que dans la pathologie de la BPCO. De plus, les résultats obtenus avec l’anticorps neutralisant anti-IL-20Rb dans ces contextes d’infections et de BPCO, font de celui-ci une potentielle piste thérapeutique pour le traitement des lésions dues à l’infection.

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