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Identification et optimisation de inhibiteurs d’arginase reposant sur des groupements chélateurs de métaux

Authors
  • Muller, Jason
Publication Date
Nov 20, 2020
Source
HAL
Keywords
Language
French
License
Unknown
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Abstract

L’arginase est une métalloenzyme, connue depuis plus d’un siècle, pour son rôle dans le cycle de l’urée. Néanmoins, la mise en évidence de son rôle dans l’homéostasie du monoxyde d’azote, et par conséquent dans les pathologies cardiovasculaires et infectieuses, ainsi que dans l’échappement immunitaire des tumeurs, est beaucoup plus récente. Le développement d’inhibiteurs s’est accéléré parallèlement à ces découvertes. Cependant, ces inhibiteurs sont limités en matière de diversité structurale, d’efficacité et de paramètres pharmacocinétiques. À ce jour, plusieurs essais cliniques sont en cours, mais aucun médicament ciblant l’arginase n’est disponible sur le marché. Les premiers travaux, présentés ici, ont été consacrés à l’identification d’inhibiteurs d’arginase de structures innovantes à travers le criblage de fragments chélateurs de métaux commerciaux. Deux des trois touches obtenues ont été infirmées à la suite de leur préparation dans le laboratoire. Les investigations menées sur un des composés commerciaux ont révélé des impuretés palladiées. Ces recherches ont également permis d’identifier deux complexes palladiés inhibiteurs d’arginase. La troisième touche a fait l’objet d’une étude mécanistique et la confirmation, par sa préparation au laboratoire, est en cours. Les seconds travaux sont inspirés des polyphénols inhibiteurs d’arginase. Les plus actifs d’entre eux ont en commun le motif catéchol. À la suite d’une étude in vitro et in silico de l’activité de ce motif sur l’arginase, l’exploration de plusieurs voies d’extension de ce dernier a conduit à la préparation de deux séries d’analogues azotés du picéatannol. Trois composés ont été obtenus avec une activité proche du picéatannol, toutefois, ces derniers présentent un caractère compétitif accru.

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