Fonctions non catalytiques de la lysine acétyltransférase DmMOZ dans le contrôle de l'homéostasie hématopoïétique chez Drosophila melanogaster

Le gène Monocytic Leukemia Zinc finger protein (MOZ) code une protéine de la famille MYST, une famille de Lysine Acétyltransférases (KAT) conservée de la levure à l'homme. Chez l'homme, les mutations affectant MOZ conduisent au développement de leucémies, de syndromes myélodysplasiques, de cancers du sein, du colon ou de la prostate. MOZ joue également un rôle dans l'hématopoïèse normale des mammifères en y contrôlant les propriétés (renouvellement, prolifération et maintien en quiescence) des cellules souches et progéniteurs hématopoïétiques (HSPCs). MOZ est la sous-unité catalytique (KAT) du complexe d'acétylation ING5, qui comprend également les sous-unités ING5, hEAF6 et BRPF1/2/3. Cependant, chez la souris, les défauts hématopoïétiques résultant de l'abolition spécifique de l'activité KAT de MOZ d'une part et de sa perte de fonction complète d'autre part ne sont pas strictement identiques, ce qui suggère qu'au cours de l'hématopoïèse normale MOZ aurait des fonctions indépendantes de son activité KAT. Cependant, ces fonctions non-KAT n'ont pour le moment pas été identifiées chez les mammifères et aucune fonction indépendante de l'activité KAT de MOZ n'a été impliquée dans l'oncogénèse. La drosophile est un modèle de choix pour étudier in vivo les mécanismes qui contrôlent l'hématopoïèse normale et pathologique. Durant la vie larvaire, les cellules sanguines (les hémocytes) sont principalement produites au sein de l'organe hématopoïétique larvaire, la glande lymphatique (GL). La GL est divisée en plusieurs zones, parmi lesquelles : (i) la zone médullaire contient les progéniteurs sanguins et (ii) la zone corticale qui est composée de cellules différenciées. L'homéostasie (c'est-à-dire la balance entre progéniteurs et hémocytes différenciés) de la GL est contrôlée par 2 niches : le Posterior Signaling Center, situé dans la partie postérieure de la GL, et le tube cardiaque. J'ai établi au cours de ma thèse que l'orthologue de MOZ chez la drosophile, appelé Enoki mushroom (Enok), agit indépendamment de son activité KAT dans le maintien des progéniteurs hématopoïétiques de la GL. En effet, j'ai montré que l'absence d'Enok dans les progéniteurs hématopoïétiques dans la glande lymphatique entraine une différenciation prématurée des hémocytes au détriment du maintien des progéniteurs. De plus, j'ai observé que chez un mutant dépourvu d'activité catalytique, l'homéostasie de la GL est normale. Ces résultats démontrent qu'Enok contrôle l'hématopoïèse dans la GL indépendamment de son activité KAT. Mon hypothèse a été qu'Enok contrôlerait le maintien des progéniteurs sanguins en se fixant, seul ou au sein de complexes, sur un ensemble de gènes-cibles dont il contrôlerait l'expression indépendamment de son activité KAT. J'ai donc entrepris d'établir le répertoire des gènes régulés par Enok dans la glande lymphatique en comparant les profils d'expressions des progéniteurs en présence ou en absence d'Enok. Cette analyse transcriptionnelle m'a permis d'identifier le gène pnr comme potentiel gène-cible d'Enok dans le maintien des progéniteurs de la GL. En effet, pnr est fixé par Enok et j'ai montré que pnr était requis pour l'homéostasie de la glande lymphatique et qu'il était régulé par Enok dans la GL. J'ai également identifié deux partenaires d'Enok, la sous-unité du complexe d'acétylation Br140 et le régulateur épigénétique Trx, tous deux requis pour le maintien de l'homéostasie de la glande lymphatique et pour l'expression de pnr en culture de cellules S2. En conclusion, mon projet de thèse a permis de mettre en avant une fonction atypique d'un facteur épigénétique au cours de l'hématopoïèse. En décryptant cette nouvelle fonction d'Enok chez la drosophile, mon projet a eu pour ambition de mettre à jour des mécanismes conservés au cours de l'évolution, et contribuer ainsi éventuellement à une meilleure compréhension du mode d'action moléculaire de MOZ au cours de l'oncogenèse.