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Etude et inhibition de l'activation endothéliale au cours de l'angiogenèse

Authors
  • Cossutta, Mélissande
Publication Date
Oct 16, 2017
Source
HAL-UPMC
Keywords
Language
French
License
Unknown
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Abstract

L’angiogenèse est le processus biologique par lequel de nouveaux vaisseaux sanguins se forment à partir du réseau vasculaire pré-existant. Sa première étape, l’activation endothéliale, est caractérisée par la prolifération des cellules endothéliales, la sécrétion de facteurs pro-angiogéniques comme l’Angiopoïétine-2 (Ang-2) et la relocalisation de la nucléoline du noyau vers la surface cellulaire. Dans les vaisseaux matures, les cellules endothéliales sont quiescentes et l’endothélium est recouvert de péricytes. L’activation endothéliale induit un détachement des péricytes favorisant le remodelage du réseau vasculaire. L’objectif de cette thèse est d’étudier les mécanismes de l’activation endothéliale au cours de l’angiogenèse physiologique et d’évaluer les effets de son inhibition dans un contexte d’angiogenèse tumorale. Des études in vivo dans la rétine de souris et in vitro sur des cellules endothéliales humaines ont montré que le VEGF régule l’exocytose des Corps de Weibel et Palade (WPBs), des compartiments cytoplasmiques spécifiques des cellules endothéliales pouvant contenir de l’Ang-2. Ce travail suggère que l’exocytose des WPBs induite par le VEGF régule la sécrétion de l’Ang-2 par les cellules endothéliales activées et que l’Ang-2 sécrétée régule à son tour le recrutement des péricytes sur les vaisseaux. Le ciblage de la nucléoline dans un modèle de cancer du pancréas a inhibé l’activation endothéliale et cette inhibition a diminué la croissance et l’angiogenèse tumorales tout en favorisant le recrutement des péricytes et la normalisation des vaisseaux tumoraux. La normalisation vasculaire induite par l’inhibition de l’activation endothéliale via le ciblage de la nucléoline représente une stratégie prometteuse pour le traitement de pathologies associées à une dérégulation de l’angiogenèse comme les cancers ou les rétinopathies.

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