Etude du rôle d'un G-quadruplex d'ARN dans l'épissage alternatif du gène abti-apoptique BCL-x et exploitation comme cible thérapeutique pour lutter contre les cancers résistants aux chimiothérapies
- Authors
- Publication Date
- Nov 23, 2023
- Source
- HAL-Descartes
- Keywords
- Language
- French
- License
- Unknown
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Abstract
L’apoptose joue un rôle crucial dans le contrôle de l’homéostasie cellulaire au cours du développement, tout au long de la vie comme dans certaines maladies comme les cancers pour lesquels nombre de traitements visent d’ailleurs à promouvoir l’apoptose des cellules tumorales. La fonction principale de la protéine BCL-x est de réguler la voie intrinsèque de l’apoptose. Le gène BCL-x est soumis à un épissage alternatif qui produit deux isoformes aux fonctions antagonistes : la forme longue Bcl-xL anti-apoptotique, canonique, et la forme alternative courte Bcl-xS qui, elle, est pro-apoptotique. Dans certains cancers, la surexpression de Bcl-xL est corrélée à une survie augmentée des cellules et associée à une sensibilité moindre aux chimiothérapies. Récemment, des G- quadruplex (G4) ont été identifiés à proximité étroite des deux sites 5’ d’épissages de BCL-x conduisant aux formes Bcl-xL et Bcl-xS. Nous avons mis en évidence une interaction spécifique entre le facteur d’épissage RBM25 et le rG4 GQ-2 localisé à proximité du site 5’ d’épissage conduisant à l’isoforme pro-apoptotique Bcl-xS. Cette interaction est essentielle à la production de Bcl-xS et peut être ciblée par des ligands de G4 afin de moduler l’épissage de BCL-x. Ces résultats mettent en lumière un nouveau mécanisme de régulation de l’épissage alternatif de BCL-x et son utilisation potentielle comme cible thérapeutique, notamment pour les cancers résistants aux chimiothérapies.
