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Etude des mécanismes sous-tendant la récupération fonctionnelle post-AVC associée à la transplantation différée de cellules hADSC exprimant le neuropeptide PACAP.

Authors
  • Gruel, Roxane
Publication Date
Dec 17, 2019
Source
Hal-Diderot
Keywords
Language
French
License
Unknown
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Abstract

Malgré plus de deux décennies de recherches intensives, les accidents vasculaires cérébraux (AVC) demeurent l'une des principales causes de décès et d'invalidité dans le monde. À ce jour, les seules thérapies admises pour le traitement des AVC ischémiques sont les techniques de reperfusion,restreintes à une très courte fenêtre thérapeutique, puis ensuite la rééducation neurologique. Bien que ces interventions améliorent grandement le devenir des patients, le nombre de personnes éligibles à la reperfusion et la récupération fonctionnelle post-ischémique induite par des exercices de rééducation sont limités. Dans ce contexte de thérapies alternatives limitées, les cellules souches mésenchymateuses (MSC) réduisent de façon significative les déficits fonctionnels dans des modèles expérimentaux d’AVC ischémique, particulièrement celles purifiées du tissu adipeux. Chez l'homme, les MSC améliorent également la récupération fonctionnelle, même si l'effet apparait moins prononcé. Nous proposons donc d'essayer d’augmenter le potentiel thérapeutique de ces cellules MSC en utilisant le pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP) connu pour ses propriétés protectrices, neurotrophiques et immunomodulatrices dans le cadre de l’ischémie cérébrale. Au cours de cette étude, nous avons développé et évalué le potentiel thérapeutique de MSC purifiées du tissu adipeux (hADSC) et génétiquement modifiées pour exprimer le PACAP, en utilisant un baculovirus recombinant, permettant l’obtention des hADSC-PACAP. Dans un modèle d’occlusion permanente de l’artère cérébrale moyenne, la transplantation différée de hADSC-PACAP améliore, de façon rapide, la récupération fonctionnelle. Celle-ci est associée à une redirection efficace de la réponse inflammatoire microgliale vers un phénotype protecteur de type M2, susceptible de soutenir les mécanismes de réparation tissulaire. En complément de ces observations, une augmentation de la survie à long terme des neuroblastes et une réorganisation précoce des connexions corticales interhémisphériques est aussi observée. Parallèlement à la réduction globale des connexions interhémisphériques vers le cortex controlésionnel induite par la transplantation des hADSC-PACAP, une augmentation sélective de projections interhémisphériques provenant de la zone périlésionnelle et allant vers le cortex somatosensoriel dédié aux vibrisses, situé dans l’hémisphère controlésionnel, a été constatée. Ainsi, malgré l'absence de différences significatives entre les hADSC et les hADSC-PACAP, ces dernières en modulant la réponse inflammatoire vers un phénotype de type M2c/M2d renforcent la récupération fonctionnelle post-ischémique en créant un environnement propice aux mécanismes de réparation tissulaire et de neuroplasticité. Au regard de nos résultats, la transplantation de ces cellules semble favoriser l’établissement ou le réarrangement des connexions neuronales entre certaines aires cérébrales au détriment d’autres régions.

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