Etude des mécanismes impliqués dans l'hépato-toxicité des médicaments anti-cancéreux : exemples de la trabectedine et des inhibiteurs de tyrosine kinases

Le rôle essentiel du foie dans le métabolisme des médicaments l'expose constamment à des molécules au potentiel hépatotoxique important ou capables d'être biotransformées en métabolites réactifs. Première cause du retrait des médicaments par la FDA, les hépatotoxicités médicamenteuses (ou DILI pour Drug-induced Liver Injuries) sont un problème de santé publique majeur. Multifactorielles et sans signature clinico-biologique spécifique, la compréhension des mécanismes à l'origine de ces lésions hépatiques constitue un enjeu majeur pour leur prise en charge. C'est autour de cette problématique que s'articulent les deux projets indépendants présentés dans cette thèse mais dont les approches sont complémentaires pour l'étude des effets hépatotoxiques causés par les médicaments anticancéreux. L'objectif de la première étude présentée dans ce manuscrit était d'élucider la part des polymorphismes génétiques des gènes codant pour des enzymes CYP450 et des transporteurs ABC dans la variabilité interindividuelle appliquée à l'hépatotoxicité de la trabectédine. Les résultats de cette étude pharmacogénétique menée sur une cohorte de patients atteints de sarcomes des tissus mous avancés s'inscrivent dans une démarche de prévention des effets indésirables en proposant des outils de dépistage du risque hépatotoxique. Le pazopanib et le sunitinib sont deux inhibiteurs de tyrosine kinases (ITK) oraux utilisés dans le cadre du traitement du cancer rénal métastatique et leur prise expose les patients à un fort risque d'atteinte hépatique. Aujourd'hui, peu de travaux sont parvenus à expliquer la totalité des mécanismes soutenant l'apparition de ces effets. Un intérêt croissant est tout de même porté à la production de métabolites toxiques qui auraient la capacité de fixer les composants indispensables au fonctionnement de la cellule hépatique (protéines, lipides, acides nucléiques). Dans la continuité de récents travaux menés par notre équipe, le second projet présenté dans cette thèse avait pour objectif d'étudier le rôle de deux dérivés aldéhydes issus de la biotransformation hépatique du sunitinib et du pazopanib, d'une part dans la toxicité hépatique mais également dans les interactions médicamenteuses décrites chez les patients traités par les molécules mères.