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Episignatures in practice: independent evaluation of published episignatures for the molecular diagnostics of ten neurodevelopmental disorders.

Authors
  • Husson, Thomas1, 2
  • Lecoquierre, François3
  • Nicolas, Gaël3
  • Richard, Anne-Claire3
  • Afenjar, Alexandra4
  • Audebert-Bellanger, Séverine5
  • Badens, Catherine6
  • Bilan, Frédéric7
  • Bizaoui, Varoona8
  • Boland, Anne9
  • Bonnet-Dupeyron, Marie-Noëlle10
  • Brischoux-Boucher, Elise11
  • Bonnet, Céline12, 13
  • Bournez, Marie14
  • Boute, Odile15
  • Brunelle, Perrine16
  • Caumes, Roseline15
  • Charles, Perrine17
  • Chassaing, Nicolas18
  • Chatron, Nicolas19, 20
  • And 78 more
  • 1 Univ Rouen Normandie, Inserm U1245 and CHU Rouen, Department of Psychiatry, F-76000, Rouen, France. , (France)
  • 2 Department of Research, Centre hospitalier du Rouvray, Sotteville-Lès-Rouen, France. , (France)
  • 3 Univ Rouen Normandie, Inserm U1245 and CHU Rouen, Department of Genetics and reference center for developmental disorders, F-76000, Rouen, France. , (France)
  • 4 APHP. Sorbonne Université, Centre de Référence Malformations et maladies congénitales du cervelet et déficiences intellectuelles de causes rares, département de génétique et embryologie médicale, Hôpital Trousseau, F-75012, Paris, France. , (France)
  • 5 Service de Génétique Médicale et Biologie de la Reproduction, CHU de Brest, Brest, France. , (France)
  • 6 Aix Marseille Univ, INSERM, MMG, Marseille, France; APHM, service de génétique, Marseille, France. , (France)
  • 7 CHU de Poitiers, Service de Génétique Médicale and Université de Poitiers, INSERM U1084, LNEC, F- 86000, Poitiers, France. , (France)
  • 8 Service de génétique et neurodéveloppement, Pôle de Santé Mentale Enfant et Adolescent, Centre Hospitalier de l'Estran, Pontorson, France. , (France)
  • 9 Université Paris-Saclay, CEA, Centre National de Recherche en Génomique Humaine (CNRGH), 91057, Evry, France. , (France)
  • 10 Consultations de Génétique, Centre Hospitalier de Valence, 26953, Valence, France. , (France)
  • 11 Centre de génétique humaine, CHU Besancon, Universite de Bourgogne Franche-Comte, Besancon, France. , (France)
  • 12 Laboratoire de génétique médicale, CHRU Nancy, Nancy, France. , (France)
  • 13 Université de Lorraine, INSERM UMR_S1256, NGERE, F-54000, Nancy, France. , (France)
  • 14 Centre de Génétique et Centre de Référence Anomalies du Développement et Syndromes Malformatifs, FHU TRANSLAD, Hôpital d'Enfants, CHU Dijon, Dijon, France. , (France)
  • 15 CHU Lille, Clinique de génétique Guy Fontaine, F-59000, Lille, France. , (France)
  • 16 Univ. Lille, CHU Lille, ULR 7364 - RADEME - Institut de Génétique Médicale, F-59000, Lille, France. , (France)
  • 17 Département de génétique clinique, centre de référence des déficiences intellectuelles de causes rares, GHU Pitié Salpêtrière, Paris, France. , (France)
  • 18 Service de Génétique Médicale, CHU Toulouse, Toulouse, France. , (France)
  • 19 Service de Génétique, Hospices Civils de Lyon, Lyon, France. , (France)
  • 20 Institute NeuroMyoGène, Laboratoire Physiopathologie et Génétique du Neurone et du Muscle, CNRS UMR 5261 -INSERM U1315, Université de Lyon - Université Claude Bernard Lyon 1, Lyon, France. , (France)
  • 21 Nantes Université, CNRS, INSERM, l'institut du thorax, F-44000, Nantes, France. , (France)
  • 22 CHU Nantes, Service de Génétique Médicale, Nantes Université, CNRS, INSERM, l'institut du thorax, F-44000, Nantes, France. , (France)
  • 23 Service de Génétique Médicale, CHU Angers, Angers, France. , (France)
  • 24 Service de médecine génomique des maladies rares, hôpital Necker Enfants Malades, Paris, France. , (France)
  • 25 Université Paris Cité, INSERM UMR 1163, Institut Imagine, Paris, France. , (France)
  • 26 Génétique médicale, CHI Poissy-Saint-Germain-en-Laye, 78300, Poissy, France. , (France)
  • 27 Service de cytogénétique et génétique médicale, Hôpital Mère Enfant, CHU Limoges, Limoges, France. , (France)
  • 28 Centre de Génétique et Centre de référence « Déficiences intellectuelles de causes rares », FHU TRANSLAD, Hôpital d'Enfants, CHU Dijon, Dijon, France. , (France)
  • 29 Équipe GAD, INSERM UMR1231, Université de Bourgogne, Dijon, France. , (France)
  • 30 Service de génétique, CHBA, Vannes, France. , (France)
  • 31 Unité Fonctionnelle Innovation en Diagnostic génomique des maladies rares, FHU-TRANSLAD, CHU Dijon, Bourgogne, Dijon, France. , (France)
  • 32 Institute of Human Genetics, University Hospital Essen, University Duisburg-Essen, Essen, Germany. , (Germany)
  • 33 Service de Génétique Moléculaire et Génomique, CHU Pontchaillou, Rennes, France. , (France)
  • 34 Université de Rennes, IGDR (Institut de Génétique et Développement), CNRS UMR 6290, INSERM ERL 1305, Rennes, France. , (France)
  • 35 Université Claude Bernard Lyon 1, INSERM, CNRS, Centre de Recherche en Neurosciences de Lyon CRNL U1028 UMR5292, Genetics of Neurodevelopment (GENDEV) Team, 69500, Bron, France. , (France)
  • 36 Service de Génétique Médicale, Institut de Génétique Médicale d'Alsace (IGMA), Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, Strasbourg, France. , (France)
  • 37 Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IGBMC), INSERM U1258, CNRS-UMR7104, Université de Strasbourg, Illkirch-Graffenstaden, France. , (France)
  • 38 Laboratoire de Génétique Médicale, UMRS 1112, Institut de Génétique Médicale d'Alsace (IGMA), Université de Strasbourg et INSERM, Strasbourg, France. , (France)
  • 39 Department of Medical Genetics, University Hospital of Bordeaux and INSERM U1211, University of Bordeaux, Bordeaux, France. , (France)
  • 40 Service de Génétique Clinique, Centre de Référence Anomalies du Développement de l'Ouest, CHU Rennes, Rennes, France. , (France)
  • 41 Université Montpellier, Inserm U1183, Montpellier, France. , (France)
  • 42 Centre de référence anomalies du développement et syndromes malformatifs, Génétique Clinique, CHU Montpellier, Montpellier, France. , (France)
  • 43 CHU de Poitiers, Service de Génétique Médicale, F-86000, Poitiers, France. , (France)
  • 44 NRGEN team, Univ. Bordeaux, CNRS, INCIA, UMR 5287, EPHE, F-33000, Bordeaux, France. , (France)
  • 45 Centre de Référence Maladies Rares Neurogénétique, Service de Génétique Médicale, Bordeaux University Hospital (CHU Bordeaux), Bordeaux, France. , (France)
  • 46 Génétique et neurobiologie de C.elegans, MéLis (CNRS UMR 5284 -INSERM U1314), Institut NeuroMyogene, Université Claude Bernard Lyon 1, Lyon, France. , (France)
  • 47 Service de médecine génomique des maladies rares - GHU Necker- Enfants malades, Paris, France. , (France)
  • 48 Service de Génétique, CHU Hôpital Nord, Saint Etienne, France. , (France)
  • 49 APHP.Sorbonne Université, Département de Génétique, Hôpital Trousseau & Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière, Paris, France. , (France)
  • 50 CHU de Poitiers, Service de Génétique Médicale, F - 86000, Poitiers, France. , (France)
  • 51 Université de Poitiers, CNRS 7348, LabCom I3M-Dactim mis / LMA, F-86000, Poitiers, France. , (France)
  • 52 Département de génétique médicale, Hôpital Pitié-Salpêtrière, AP-HP.Sorbonne Université, 75013, Paris, France. , (France)
  • 53 Le Havre Hospital, Department of Medical Genetics, F 76600, Le Havre, France. , (France)
  • 54 CHU Rennes, Service de Génétique Clinique, Centre de Référence Anomalies du développement, FHU GenOMedS, Univ Rennes, CNRS, INSERM, IGDR, UMR 6290, ERL U1305, Rennes, France. , (France)
  • 55 UF de génétique médicale, Centre Hospitalier Métropole Savoie, BP 31135, 73011, Chambéry, France. , (France)
  • 56 Genetics Department, AP-HP, Robert-Debré University Hospital, Paris, France. , (France)
  • 57 Service de médecine génomique des maladies rares, Hôpital Universitaire Necker-Enfants malades, APHP, Paris, France. , (France)
  • 58 Laboratoire embryologie et génétique des malformations, Institut Imagine, UMR-II63, INSERM, Université Paris Cité, GHU Necker- Enfants malades, Paris, France. , (France)
  • 59 CHU Rennes, Service de Génétique Clinique, Centre de Référence Anomalies du développement, FHU GenOMedS, Rennes, France. , (France)
  • 60 Médecine Physique et Réadaptation pédiatrique CHU Saint-Etienne, 42055, Saint-Etienne Cedex 2, France. , (France)
  • 61 Service de Médecine Génomique des maladies rares, AP-HP. Centre, Hôpital Necker-Enfants Malades, F-75015, Paris, France. , (France)
  • 62 Université Paris Cité, Institut Imagine, Inserm U1163, F-75015, Paris, France. , (France)
  • 63 Laboratoire de diagnostic génétique, IGMA, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, Strasbourg, France. , (France)
  • 64 Univ Brest, Inserm, EFS, UMR 1078, GGB, F-29200, Brest, France. , (France)
  • 65 Centre de Référence Déficiences Intellectuelles de causes rares, Brest, France. , (France)
  • 66 CHU Lille - Institut de Génétique Médicale, F-59000, Lille, France. , (France)
  • 67 Service de Génétique Médicale -Institut de Génétique Médicale d'Alsace - CHU Strasbourg, Strasbourg, France. , (France)
  • 68 Aix Marseille Univ, INSERM, MMG, CRMR syndromes malformatifs et anomalies du développement, département de génétique, APHM Hopital Timone, Marseille, France. , (France)
  • 69 Service de Pathologie, CHU Bordeaux, Bordeaux, France. , (France)
  • 70 Inserm U1211 MRGM, Université de Bordeaux, Bordeaux, France. , (France)
  • 71 Centre d'Excellence InovAND-Service de psychiatrie de l'enfant et de l'adolescent-CHU Robert Debré, Paris, France. , (France)
  • 72 Univ Rouen Normandie, Inserm U1245 and CHU Rouen, Department of Biostatistics, F-76000, Rouen, France. [email protected]. , (France)
Type
Published Article
Journal
European Journal of Human Genetics
Publisher
Springer Nature
Publication Date
Oct 23, 2023
Identifiers
DOI: 10.1038/s41431-023-01474-x
PMID: 37872275
Source
Medline
Language
English
License
Unknown

Abstract

Variants of uncertain significance (VUS) are a significant issue for the molecular diagnosis of rare diseases. The publication of episignatures as effective biomarkers of certain Mendelian neurodevelopmental disorders has raised hopes to help classify VUS. However, prediction abilities of most published episignatures have not been independently investigated yet, which is a prerequisite for an informed and rigorous use in a diagnostic setting. We generated DNA methylation data from 101 carriers of (likely) pathogenic variants in ten different genes, 57 VUS carriers, and 25 healthy controls. Combining published episignature information and new validation data with a k-nearest-neighbour classifier within a leave-one-out scheme, we provide unbiased specificity and sensitivity estimates for each of the signatures. Our procedure reached 100% specificity, but the sensitivities unexpectedly spanned a very large spectrum. While ATRX, DNMT3A, KMT2D, and NSD1 signatures displayed a 100% sensitivity, CREBBP-RSTS and one of the CHD8 signatures reached <40% sensitivity on our dataset. Remaining Cornelia de Lange syndrome, KMT2A, KDM5C and CHD7 signatures reached 70-100% sensitivity at best with unstable performances, suffering from heterogeneous methylation profiles among cases and rare discordant samples. Our results call for cautiousness and demonstrate that episignatures do not perform equally well. Some signatures are ready for confident use in a diagnostic setting. Yet, it is imperative to characterise the actual validity perimeter and interpretation of each episignature with the help of larger validation sample sizes and in a broader set of episignatures. © 2023. The Author(s).

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