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Diversification de la voie de signalisation de la protéine p53 en réponse au stress du Reticulum endoplasmique par traduction alternative de l'ARNm

Authors
Type
Thesis
Publication Date
Jun 09, 2009
Source
USPC - SET - SVS
Keywords
License
Green
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Abstract

La protéine p53 est le produit d'un gène muté dans plus de 50% des cancers humains. P53 est un facteur de transcription capable d'induire, en réponse à différents stress, l'arrêt du cycle cellulaire en Gl et en G2, la réparation de l'ADN, ou, si le dommage est trop sévère, la mort cellulaire. Un grand nombre de gènes répondent à p53 mais il reste quand même difficile de comprendre comment les cellules parviennent à différencier et à intégrer l'activation de p53 en une réponse bien spécifique. Récemment, différents isoformes de p53 ont été identifiés mais leur rôle physiologique reste encore inconnu. L'isoforme p53/47 ne possède pas les 39 premiers acides aminés de p53 correspondant au premier domaine de transactivation et au site de liaison du régulateur négatif Mdm2. D'abord décrite comme un antagoniste de p53, p53/47 présente des vertus pro-apoptotiques. Nous avons précédemment montré que p53/47 pouvait être exprimée de façon indépendante de celle de p53 spécifiquement en réponse aux stress associés à l'hypoxie tumorale. De plus, p53 peut s'oligomériser avec p53/47. Les différents complexes formés présentent des activités et des propriétés biochimiques différentes comparés à ceux formés uniquement par p53. Nos résultats montrent que l'activation de la protéine PERK lors du stress du réticulum endoplasmique conduit à une surexpression de p53/47. Par ailleurs, ,ce stress induit une tétramérisation sélective de p53/47 qui est associée à la régulation du gène 14-3-3a conduisant à un arrêt du cycle cellulaire en G2. Ces résultats montrent comment en réponse à un stress spécifique, c'est un isoforme particulier qui est activé conduisant à une réponse cellulaire définie.

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