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Developpement de la matrice d'information de Fisher pour des modèles non linéaires à effets mixtes (application à la pharmacocinétique des antibiotiques et l'impact sur l'émergence de la résistance)

Authors
  • NGUYEN, Thu Thuy
  • MENTRE, France
Publication Date
Jan 01, 2013
Source
OpenGrey Repository
Keywords
Language
French
License
Unknown

Abstract

Les modèles non linéaires à effets mixtes (MNLEM) permettent d'analyser les données longitudinales, par exemple dans les études pharmacocinétique/pharmacodynamique, avec peu de prélèvements par patient. Une méthode pour planifier ces études est d'utiliser la matrice d'information de Fisher (MF) attendue, approximée par linéarisation. Nous avons étendu MF pour prendre en compte la variabilité intra-sujet et les covariables discrètes dans les essais en crossover. Ces développements ont été évalués par simulation, implémentés dans le logiciel PFIM, dédiée à l'évaluation et l'optimisation des protocoles. Nous avons utilisé PFIM pour planifier une étude en crossover, montrant l'absence d'interaction d'un composant sur la pharmacocinétique de l'amoxicilline. Nous avons ensuite proposé et évalué par simulations une alternative pour évaluer la MF, basée sur la quadrature de Gauss et l'intégration stochastique. Cette approche donne des prédictions plus correctes que la linéarisation mais elle est coûteuse en temps de calcul ; son utilisation n'est alors adaptée que pour des MNLEM avec peu d'effets aléatoires. Nous avons aussi étudié l'émergence de la résistance des entérobactéries aux fluoroquinolones dans la flore intestinale. Dans un essai chez le porc, nous avons montré, d'abord par l'approche non-compartimentale, une corrélation entre les concentrations fécales de la ciprofloxacine et les comptes de bactéries résistantes. Nous avons également développé un modèle mécanistique pour mieux caractériser la cinétique des entérobactéries. A notre connaissance, c'est la première modélisation in vivo pour étudier la résistance bactérienne aux fluoroquinolones dans la flore intestinale. / Nonlinear mixed effect models (NLMEM) can be used to analyse longitudinal data in patients, for example in pharmacokinetic/pharmacodynamic studies, with fewer samples than the classical non-compartmental approach. A method for designing these studies is to use the Fisher information matrix (MF), approximated by first order linearization of the model. We extended this expression of MF to take into account the within subject variability and the discrete covariates. These developments were evaluated by simulations, implemented in PFIM 3.2 dedicated to design evaluation and optimisation. We also applied PFIM to design a crossover study, showing absence of interaction of a compound on the pharmacokinetic of amoxicillin. We also proposed and evaluated by simulations an alternative approach to compute MF without linearization, based on Gaussian quadrature and stochastic integration. This approach gave more correct predictions than linearization when the model becomes very nonlinear but it is very time consuming; consequently its use is limited to NLMEM with only few random effects. Next, we studied the expansion of résistance to fluoroquinolones in intestinal flora. In a trial in piglets, we found, by non-compartmental approach, a significant correlation between fecal concentrations of ciprofloxacin and counts of resistant enterobacteria. Then we developed a mechanistic model to more precisely characterize the pharmacokinetic of fecal ciprofloxacin as well as the kinetics of susceptible and resistant enterobacteria. To our knowledge, this is the first in vivo modelling to study the bacterial résistance to fluoroquinolones in intestinal flora. / PARIS7-Bibliothèque centrale (751132105) / Sudoc / Sudoc / France / FR

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