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Définition de polymorphismes prédictifs de la réponse ou de la tolérance au traitement du cancer du pancréas métastatique

Authors
  • Rony, Maëlle
Publication Date
May 20, 2020
Source
HAL-Descartes
Keywords
Language
French
License
Unknown
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Abstract

Introduction : l’adénocarcinome (ADK) du pancréas est un cancer de mauvais pronostic avec une survie à 5 ans de 9,3%, tous stades confondus. Son incidence est en augmentation. La chimiothérapie est un traitement clé du cancer du pancréas, quel que soit le stade de la maladie, mais n’est pas dénuée d’effets secondaires. La médecine personnalisée est un des objectifs de la cancérologie, c’est dans ce contexte que s’est développée la pharmacogénétique. De nombreux polymorphismes génétiques, ou SNPs (Single Nucleotide Polymorphisms), présents sur les gènes codant pour des enzymes du métabolisme des drogues ont été décrits. L’objectif était d’identifier si des polymorphismes germinaux des gènes candidats connus ou suspects d’être impliqués dans le métabolisme des chimiothérapies étaient associés à la toxicité ou à l’efficacité chez des patients avec un ADK du pancréas métastatique. Matériel et méthodes : des échantillons de sang périphériques de 317 patients issus de 2 études de la FFCD (Fédération Francophone de Cancérologie Digestive) comparant différents protocoles de chimiothérapie en 1ère ligne métastatique et d’une étude préliminaire de patients en 1ère ligne métastatique d’un ADK du pancréas ont été collectés. Une sélection de 231 polymorphismes au sein de 86 gènes impliqués dans le métabolisme des chimiothérapies a été génotypée par NGS (Next Generation Sequencing). L’objectif principal était d’évaluer la corrélation entre génotype et survenue de toxicités sévères. Les objectifs secondaires étaient de regarder l’influence du génotype sur la réponse au traitement en termes de survie globale métastatique (SGm) et survie sans progression métastatique (SSPm). Résultats : parmi les 231 polymorphismes étudiés, 11 SNPs ont été trouvés associés à la toxicité hématologique ou digestive de la chimiothérapie sur les gènes ERCC1 (rs3212948 ; p = 0,046), SLCO4A1 (rs3787537 ; p = 0,045), SLC19A1 (rs1051266 ; p = 0,031), SLC28A3 (rs7867504 ; p = 0,03), SLC28A1 (rs8187755 ; p = 0,018), CYP4F2 (rs2074900 ; p = 0,014), CYP4F8 (rs4646523 ; p = 0,019), FMO4 (rs2223477 ; p = 0,042), UGT2B7 (rs7662029 ; p = 0,045), CDA (rs602946 ; p = 0,035), DPYD (rs3918290 ; p = 0,018). Le SNP ERCC1-rs3212948 était également associé à la survie globale métastatique (C/C versus G/C + G/G ; HR 1,63 ; IC95% [1,10 - 2,4] ; p = 0,015). La médiane de survie était de 9 mois chez les patients C/C versus 13 mois chez les patients G/C + G/G. Discussion : les différents gènes codaient des enzymes du métabolisme des drogues (cytochromes, CDA, DPYD), des transporteurs (Solute Carrier) ou des protéines impliquées dans la réparation de l’ADN (ERCC1). L’allèle G du SNP ERCC1-rs3212948 semblait associé à un meilleur pronostic dans les cancers du pancréas métastatiques traités par chimiothérapie. Ce SNP est décrit, dans les cancers du poumon et ORL, comme un facteur de risque de cancer, un facteur prédictif de la réponse aux sels de platine et à la radiothérapie, un facteur pronostique et un facteur de risque de toxicité à la chimiothérapie. Il existe de nombreuses études de pharmacogénétique dans la littérature mais elles sont hétérogènes, voire contradictoires. Conclusion : l’approche pharmacogénétique peut être une stratégie utile pour personnaliser et optimiser le traitement de chimiothérapie dans les ADK du pancréas métastatique. L’idéal serait une étude prospective.

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