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Couplages oxydants entre indoles et phénols pour la synthèse de benzofuroindolines naturelles

Authors
  • Denizot, Natacha
Publication Date
Nov 26, 2015
Source
HAL-UPMC
Keywords
Language
French
License
Unknown
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Abstract

Le noyau benzofuro[2,3-b]indoline est une structure complexe que l’on retrouve dans différentes substances naturelles telles que l’azonazine, la voacalgine A, la bipleiophylline ou encore le diazonamide A. Ces produits naturels possèdent une activité biologique intéressante et plus particulièrement le diazonamide A avec un IC50 inférieur à 15ng/mL sur plusieurs lignées cellulaires cancéreuses. De plus, certaines de ces substances n’ont jamais été synthétisées à ce jour. Lors de la biogénèse de ces composés, il est supposé que le motif benzofuroindoline est créé par un couplage oxydant entre un indole et un phénol. Nous avons ainsi entrepris de développer différentes méthodologies de synthèse biomimétiques du motif benzofuroindoline. Inspiré par les biosynthèses de l’azonazine et du diazonamide A, nous avons développé une arylation diastéréodivergente du tryptophane par la tyrosine. Les diverses méthodologies de synthèse de benzofuroindolines existantes effectuant ce couplage ne permettent pas un contrôle stéréosélectif. Nous avons remédiés à ce problème en réalisant une réaction de Friedel-Crafts entre une tyrosine protégée et des exo- et endo-bromopyrroloindolines issues stéréosélectivement du tryptophane. Cette réaction procède avec rétention de configuration et nous permettent une synthèse diastéréodivergente de précurseurs potentiels du diazonamide et de l’azonazine. Une méthodologie générale de synthèse de benzofuroindolines par un couplage oxydant direct entre des indoles 2,3-disubstitués et des phénols a été développée. Cette réaction implique l’oxydation de l’indole par du N-iodosuccinimide. L’iodoindolénine intermédiaire réagit par action d’un sel d’argent, via une réaction de Friedel-Crafts avec le phénol pour donner la benzofuroindoline en une étape. Une bibliothèque de diverses benzofuroindolines a pu être obtenue par cette stratégie.Cette dernière méthodologie a été appliquée à la synthèse de modèles hexacycliques complexes de la voacalgine A et de la bipleiophylline à partir d’indoles apparentées à la pleiocarpamine que nous avons synthétisés. Une autre stratégie de synthèse du motif benzofuroindoline de la voacalgine A et de la bipleiophylline impliquant l’oxydation d’un catéchol en orthoquinone a également été étudiée.

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