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Conception, synthèse et évaluation de ligands multivalents de glycosidases d'intérêt thérapeutique : maladies de Pompe, de Gaucher et diabète de type 2

Authors
  • Borie-Guichot Froger, Marc
Publication Date
Oct 17, 2023
Source
HAL-Descartes
Keywords
Language
French
License
Unknown
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Abstract

La structure tridimensionnelle d'une protéine est essentielle à son activité. De nombreuses pathologies sont dues à des défauts protéiques. Parmi elles, la maladie de Pompe et la maladie de Gaucher, deux maladies de surcharge lysosomale, sont respectivement dues à une déficience enzymatique en α-glucosidase acide (GAA) et la β-glucocérébrosidase (GCase). Récemment, une nouvelle stratégie thérapeutique pour ce type de maladie a émergé, la thérapie par chaperon pharmacologique. Celle-ci consiste en l'utilisation de petites molécules, ligands de la protéine, qui vont permettre le bon repliement et la stabilisation de la protéine déficiente afin de récupérer la totalité ou une partie de l'activité protéique perdue. Dans ce contexte, nous avons synthétisé des ligands multivalents par chimie " click " à partir de pharmacophores connus. La multivalence a pour but d'améliorer l'affinité et l'effet pharmacologique du ligand pour l'enzyme. Cette stratégie déjà utilisée avec la GCase n'a jamais été développée avec la GAA. Plus de 30 composés ont été synthétisés et leur activité biologique a été évaluée vis-à-vis de la GAA et la GCase. La preuve de concept de l'utilisation de la multivalence afin d'augmenter l'affinité du composé pour la GAA a été démontrée. De plus, des ligands multivalents et monovalents pour la GAA et la GCase, plus affins que les pharmacophores connus, ont été obtenus. Pour finir, l'activité in cellulo de certains composés, comme chaperon pharmacologique de la GAA, a été évaluée. Deux composés multivalents ont montré des augmentations intéressantes de l'activité résiduelle de la GAA, supérieure à celle observée avec leur référence monovalente et à des concentrations 20 fois plus faibles. Par ailleurs, comme certains objets ayant montré une activité inhibitrice élevée envers les glycosidases testées, leur potentiel hypoglycémiant a également été évalué. En effet, les hypoglycémiants sont les traitements de première intention contre le diabète de type 2 (DT2), qui d'après l'OMS impacte plus de 400 millions de personnes. Deux cibles enzymatiques, la maltase glucoamylase (MGAM) et lα-amylase, qui sont responsables de l'hydrolyse des sucres et jouent donc un rôle primordial sur la glycémie, ont été sélectionnées. L'activité inhibitrice de certains composés a été évaluée sur deux enzymes modèles. Des IC50 de l'ordre de la dizaine de nanomolaire ont été observées sur le modèle de la MGAM et un composé monovalent, dérivé du miglitol (médicament utilisé contre le DT2), a montré une activité inhibitrice 30 fois supérieure à ce dernier. Les résultats ont ainsi montré que la multivalence était une stratégie prometteuse dans le développement d'hypoglycémiants contre le DT2.

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