Caractéristiques métaboliques et moléculaires des leucémies aiguës myéloïdes (LAM) avec mutations isocitrate déshydrogénase (IDH)

La leucémie aiguë myéloïde (LAM) est une hémopathie caractérisée par un blocage de différenciation de progéniteurs/précurseurs myéloïdes. Les mutations affectant les gènes isocitrate déshydrogénase 1 et 2 (IDH1/2), présentes dans 20-25% des LAM, entrainent la production d’un oncométabolite, le D-2- hydroxyglutarate (D-2HG), responsable de perturbations épigénétiques et métaboliques. Nous avons identifié une activité anormale de la voie des acides aminés branchés (branched-chain amino acid, BCAA correspondant aux acides aminés essentiels valine, leucine, isoleucine) dans les cellules primaires de LAM avec mutation IDH2, favorisant l’anabolisme de la leucine, voie essentiellement catabolique dans les cellules tumorales. La production de leucine est liée à la surexpression du gène BCAT1, contrôlant le métabolisme des BCAA, par perte d’un mécanisme de répression transcriptionnelle dépendant de la marque H3K27me3 en présence de mutations IDH2. L’inhibition génomique (shRNA) et pharmacologique de BCAT1, diminue fortement la croissance cellulaire des blastes leucémiques avec mutation IDH2, in vitro et dans des modèles murins PDX. Cette inhibition s’accompagne également de l’engagement en différenciation myéloïde des cellules avec anomalie IDH2. Nous avons aussi identifié un lien fonctionnel entre les activités de BCAT1, du complexe mTORC1 et de la traduction du facteur de transcritpion CEBPα, un régulateur majeur de la différenciation myéloïde. Notre étude révèle une reprogrammation métabolique de la voie des BCAA des cellules leucémiques avec mutation IDH2, régulant les processus de différenciation et de prolifération cellulaire. L’inhibition de cette voie métabolique dans les LAM avec mutation IDH2, pourrait constituer une stratégie thérapeutique pertinente.