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Caractérisation et implication de l'autophagie au cours de la différenciation macrophagique des monocytes. Application à la Leucémie Myélomonocytaire Chronique

Authors
  • Obba, Sandrine
Publication Date
Jun 24, 2015
Source
HAL-UPMC
Keywords
Language
French
License
Unknown
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Abstract

La LMMC est une hémopathie est caractérisée par une monocytose persistante (>1.10^9/L) ainsi que par la présence anormale de granulocytes immatures dans le sang des patients. Actuellement, il n’existe aucun traitement ciblé, il est donc essentiel de mieux caractériser et de comprendre les mécanismes qui causent cette monocytose afin d’établir de nouvelles stratégies thérapeutiques et de proposer des traitements ciblés. A partir de monocytes primaires humain stimulés par du CSF-1, nous avons observé que l’autophagie, est induite et qu’elle est dépendante des protéines Beclin1, ATG5, ATG7 et ULK1. Cette autophagie est également nécessaire à la différenciation macrophagique. Nous avons déterminé que l’AMP kinase (AMPK), est nécessaire à l’induction de l’autophagie et par conséquent à la différenciation macrophagique. Nous avons également découvert que le récepteur purinergique P2RY6 via la stimulation du CSF-1R active l’axe PLCβ3-CaMKKβ-AMPK-ULK1 conduisant à l’induction de l’autophagie nécessaire à la différenciation macrophagique. Enfin, dans le cadre de la LMMC, où la différenciation macrophagique est altérée, nous avons confirmé que la présence de granulocytes immatures est responsable de l’inhibition de l’axe P2RY6-AMPK. Dans ce contexte, nous avons observé que l’ajout d’agonistes du P2RY6 est capable d’une part de réinduire l’expression de l’AMPK et d’autre part de restaurer la différenciation macrophagique. L’ensemble de ces résultats souligne l’importance de l’induction du processus autophagique au cours de la différenciation macrophagique des monocytes mais également désigne l’axe P2RY6-AMPK comme cible thérapeutique potentielle dans le traitement de la LMMC.

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