Biomarqueurs périphériques du métabolisme mitochondrial, dépression et réponse aux antidépresseurs

Introduction: Récemment, des études pré-cliniques et cliniques confirment le rôle majeur que pourrait jouer la mitochondrie dans la physiopathologie des troubles psychiatriques et du trouble dépressif caractérisé (TDC) en particulier ainsi que dans la réponse aux traitements antidépresseurs. La mitochondrie est en effet impliquée dans de multiples voies cellulaires, de la production d'énergie à la réduction du stress oxydatif. Parmi les molécules en jeu, se trouvent l'acetyl-L-carnitine (ALC), essentielle à l'homéostasie de l'acétyl-CoA, les acylcarnitines, indispensable aux transports des acides gras dans la lumière mitochondriale pour la réalisation de β-oxydation de ceux-ci, ainsi que la Superoxyde dismutase de type 2 (SOD2), première barrière de protection contre le stress oxydatif. L'objectif de cette thèse est l'évaluation du potentiel intérêt de biomarqueurs du TDC et de la réponse aux traitements. Méthodes : Ce travail repose sur les données issues des cohortes METADAP et VARIETE. METADAP est une cohorte de 624 patients âgés de 18 à 65 ans, souffrant d'un épisode dépressif caractérisé (EDC) dans un contexte de TDC nécessitant l'introduction d'un traitement antidépresseur, prospective, multicentrique et naturaliste. Les patients bénéficient d'une évaluation clinico-biologique à l'inclusion, à 1 mois, 3 mois et 6 mois après l'introduction du traitement. VARIETE est une cohorte multicentrique de 895 sujets sains âgés de 18 à 89 ans. Les biomarqueurs analysés sont des paramètres métabolomiques (L-carnitine, de l'ALC et de 38 acylcarnitines), des paramètres inflammatoires (CRP et cytokines) et le polymorphisme génétique rs4880 (Val16Ala) du SOD2.Résultats : 1) Il n'est pas retrouvé d'association entre le polymorphisme rs4880 de SOD2 et la réponse clinique ou inflammatoire (CRP, IL-6, IL-10, IL-1β et TNF-α) après un traitement antidépresseur chez les patients déprimés. 2) Une diminution de l'ALC et une augmentation de la L-carnitine et du ratio L-carnitine/ALC sont observées chez les patients déprimés par rapport aux contrôles. Après traitement antidépresseur, une normalisation progressive de ces 3 paramètres jusqu'à une disparition des différences entre les patients et les contrôles est constatée. Enfin, le ratio L-Carnitine/ALC à l'inclusion est associé à la réponse et à la rémission à 3 mois. 3) Une association entre la diminution des acylcarnitines à chaines moyennes et longues et la présence d'un EDC est retrouvée. Les différences entre les patients déprimés et les sujets sains vont progressivement disparaître au cours du temps. Il n'y a pas d'association entre ces paramètres et la réponse chez les patients. Conclusion : Ce travail retrouve une association entre des biomarqueurs périphériques reflétant l'activité mitochondriale, les acylcarnitines, et la dépression et la réponse aux antidépresseurs. Les données suggèrent une altération des fonctions mitochondriales, notamment de la β-oxydation des acides gras chez les patients souffrant d'un EDC avec une restauration de celle-ci après traitement. Cependant, les liens entre la réponse clinique et l'effet biologique des antidépresseurs sur les acylcarnitines demeurent controversés et nécessiteront des explorations ultérieures. Enfin, des études indépendantes devront répliquer ces résultats avant de pouvoir envisager les acylcarnitines comme biomarqueurs de l'EDC dans la pratique courante.