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Neuropeptid Y Y1-Rezeptorantagonisten der Argininamid-Reihe: Entwicklung von Synthesemethoden an polymeren Trägern und Strategien zur Herstellung von Radioliganden

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Publication Date
Keywords
  • 540 Chemie

Abstract

Umfangreiche Molekülvariationen und Struktur-Wirkungs-Analysen von Neuropeptid Y-Antagonisten haben zu Argininamiden geführt, die sich von BIBP3226 ((R)-Na-Diphenylacetylarginin-(p-hydroxybenzyl)amid) ableiten, aber am Guanidin-N mit elektronenziehenden Gruppen substituiert sind. Diese 'NG-akzeptorsubstituierten' (R)-Argininamide stellen hochpotente (teilweise im Bereich 10-50 pM wirksame) selektive Y1-Rezeptorantagonisten dar. Im Rahmen des Dissertationsprojektes gelang die Entwicklung einer Methode, die es erlaubt, NG-substituierte- und NG-unsubstituierte Argininamide an polymeren Trägern zu synthetisieren, um dadurch eine größere Bandbreite an Strukturvariationen zu erzielen und gleichzeitig den Aufwand für die Isolierung und Reinigung der Produkte zu minimieren. Da die Argininamide an drei Positionen (a-Amino-, Amid- und Guanidin-Funktion) optimiert werden können, wurde im Unterschied zur typischen Vorgehensweise in der Festphasen-Peptidsynthese eine Fixierung des Guanidinsystems am polymeren Träger (vorzugsweise Wang- und Rink-Amid-Harze) durchgeführt. Da in der bearbeiteten Argininamid-Reihe relativ große NG-Substituenten toleriert werden, ohne dass die Y1-antagonistische Aktivität verloren geht, wurden NG-(w-Aminoalkanoyl)argininamide hergestellt und mit Reagenzien, die auch in markierter Form eingesetzt werden können (Bolton-Hunter-Reagenz, Propionsäuresuccinimidylester, p-Fluorbenzoylchlorid), an der Aminogruppe derivatisiert. Mit den so erhaltenen Substanzen, die am Y1-Rezeptor Ki-Werte im Bereich 4-15 nM besitzen, wurde ein Weg zur Herstellung neuer Radioliganden für NPY Y1-Rezeptoren aufgezeigt.

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