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Significance of Phospho-vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Expression in Pancreatic Cancer

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氏 名 土井 洋輔 学 位 の 種 類 博士(医学) 学 位 記 番 号 第 5577 号 学位授与年月日 平成 22 年 3 月 31 日 学位授与の要件 学位規則第 4条第 1項 学 位 論 文 名 Significance of Phospho-vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Expression in Pancreatic Cancer (膵癌における血管内皮細胞増殖因子受容体の発現の意義) 論文審査委員 主 査 教 授 平川 弘聖 副 査 教 授 鰐渕 英機 副 査 教 授 河田 則文 論 文 内 容 の 要 旨 【目的】 膵癌は高頻度に転移をきたすために予後不良疾患であり、増殖や浸潤などに関与する因子の解明が重 要である。膵癌における血管内皮細胞増殖因子(VEGF)およびその受容体(VEGFR)の検討は少な い。今回、我々は膵癌における VEGF/VEGFR の発現の意義について検討した。 【方法】 膵癌切除標本 107 例を用い、VEGF-A/C/D、VEGFR-1,-2,-3、phospho-VEGFR-2 の発現と臨床病理 学的因子との関係を検討した。 【結果】 膵癌摘出標本 107 例中、74 例が VEGFR-2 陽性、54 例が pVEGFR-2 陽性であった。VEGFR-1,-3 陽性は 10 例程度であった。VEGFR-2(pVEGFR-2)陽性群では有意に陰性群に比べ予後不良であ った。ステージ別では stage IIA において、pVEGFR-2 陽性群では有意に陰性群に比べ予後不良で あった。pVEGFR-2 陽性群は膵周囲への浸潤に相関した。また、pVEGFR-2 は独立した予後因子で あった。 【結論】 VEGFR-2(pVEGFR-2)の発現は膵癌患者の予後に関連しており、膵癌における VEGF/VEGFR 阻 害剤の有用性が示唆された。 論 文 審 査 の 結 果 の 要 旨 膵癌は他の癌に比べて比較的早期より高頻度に転移をきたすため、極めて予後不良な疾患であり、 その増殖や浸潤などに関与する因子の解明が重要である。Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)は血管内皮細胞に発現した VEGF receptor(VEGFR)に作用し、血管新生やリンパ管新 生を促進させるが、他の機能として癌細胞に発現した VEGFR に作用し、癌の増殖や浸潤を促進す る報告が散見されるが、膵癌細での検討はほとんどみられない。本研究は膵癌細胞における VEGF/VEGFR シグナルの意義について臨床病理学的に検討している。 方法は、膵癌切除症例(107 例)のパラフィン包埋切片を作製し、ligand の発現は抗 VEGF-A,C,D 抗体を、receptor の発現は抗 VEGFR-1,2,3 抗体および抗リン酸化 VEGFR-2(pVEGFR-2)抗体を 用いて免疫組織染色を行い、その発現を検討した。 その結果、膵癌細胞の pVEGFR-2 の発現は 107 例中 54 例(50%)にみられ、その発現と膵癌の血管 浸潤(p=0.012)や前方浸潤(p=0.032)との間に有意な相関を認めた。pVEGFR-2 陽性例の予後は、 陰性例に比し有意に不良であった(p=0.043)。一方、VEGFR-1,3 の発現は、それぞれ 13 例(12%),15 例(14%)と低頻度であり、予後との間には有意差を認めなかった。Ligand の検討では VEGF-A 陽 性例は陰性例に比べ予後不良であった(p=0.043)が、VEGF-C,D では有意差を認めなかった。生存 における単変量解析では、pVEGFR-2 および VEGF-A に有意差を認め、多変量解析では pVEGFR-2 が独立した予後不良因子であった。 以上の結果より、pVEGFR-2 は膵癌の浸潤に関与し、その結果その発現は予後予測因子になりう る可能性が示唆された。 本論文は、膵癌において pVEGFR-2 が、膵癌の浸潤と予後に関わる因子であることを示唆するも のであり、膵癌のさらなる増殖進展機序解明と治療法開発に寄与するものと考えられる。よって、本 研究は博士(医学)の学位を授与されるに値するものと判定された。

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