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Perturbing the epigenome: effects of folate pathway disruptions and combination chemotherapy treatment on male germ cells

Authors
Publisher
McGill University
Publication Date
Keywords
  • Health Sciences - Pharmacology
Disciplines
  • Biology
  • Computer Science
  • Medicine

Abstract

Des gamètes saines sont essentielles pour la survie d'une espèce. Les marques épigénétiques, comme la méthylation de l'ADN, sont des éléments cruciaux pour un développement approprié des cellules germinales et jouent de plus un rôle important dans le maintien de la fertilité et le développement embryonnaire. Les patrons de méthylation d'ADN des cellules germinales mâles sont partiellement acquis durant le développement embryonnaire et continuent d'être établis, maintenus et remodelés durant toute la vie lors de la spermatogénèse. Des altérations dans le patron de méthylation du génome ont été associées à un développement embryonnaire anormal, des cancers et, dans le cas d'altération de l'épigénome du spermatozoïde, à l'infertilité. Le but principal des travaux présentés dans cette thèse était de déterminer chez l'animal et chez l'humain, la susceptibilité de l'épigénome des lignées germinales mâles aux perturbations lors de la programmation de la méthylation de l'ADN, survenant lors des périodes pré- et postnatales dans les testicules. Dans un premier temps, les cellules germinales de nouveau-né et les spermatozoïdes matures provenant de deux souches de souris déficientes en 5,10-méthylènetétrahydrofolate réductase (MTHFR), un enzyme fournissant le groupe méthyle nécessaire aux réactions de méthylation, ont été analysés. Les résultats ont démontré d'importantes différences dans le développement fétal des cellules germinales entre les deux souches et l'altération des régions géniques et inter-géniques de l'épigénome du spermatozoïde. Dans un deuxième temps, les locus comportant des défauts de méthylation de l'ADN dans les cellules germinales ont été identifiés, suivant l'exposition de rats mâles à des doses de bléomycine, etoposide et cis-platine (BEP) comparables à celles utilisées pour le traitement du cancer testiculaire chez l'humain. Les résultats obtenus ont identifié des régions altérées de l'épigénome qui différaient de celles affectées par la déficience en MTHFR, suggérant que différentes populations de cellules germinales en maturation peuvent être à l'origine des dommages observés. Finalement, la méthylation de l'ADN de spermatozoïdes prélevés à différentes périodes chez des hommes atteints de cancer testiculaire subissant un traitement de chimiothérapie au BEP a été comparée à celle de contrôles de la communauté et des patients atteints avec la maladie Hodgkin. De larges variations inter-individuelles ont été observées chez les sujets contrôles au niveau de la méthylation de l'ADN des spermatozoïdes alors que les variations intra-individuelles étaient minimes. A l'opposé, les patients affichaient une grande variation intra-individuelle des niveaux de méthylation, et ce, jusqu'à deux ans après le traitement de chimiothérapie. L'ensemble des résultats présentés révèlent que, chez différentes espèces, le génome de la lignée germinale mâle peut conserver des altérations épigénétiques à la suite de perturbations survenues avant ou après la naissance. De tels défauts épigénétiques auront le potentiel d'altérer la fertilité et la santé de la descendance.

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