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Approche prédictive pour évaluer la génotoxicité des contaminants de l’environnement

Authors
  • Conan, Maël
Publication Date
Mar 23, 2021
Source
HAL
Keywords
Language
French
License
Unknown
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Abstract

Le foie joue un rôle majeur dans l'activation métabolique des contaminants de l'environnement (médicaments, produits chimiques comme les polluants, pesticides, additifs alimentaires...). Parmi les xénobiotiques préoccupants, les amines hétérocycliques aromatiques(AHA) sont classés, comme cancérigènes possibles ou probables (2A ou 2B) par l'IARC, pour lesquels il existe peu d'informations chez l'homme. 30 AHAs ont été identifiés à ce jour mais la bioactivation du métabolisme et la formation d'adduits à l'ADN n'ont été entièrement caractérisées dans le foie humain que pour trois d'entre elles (MeIQx, PhIP, A$$\alpha$$C). Nous avons développé une approche de modélisation afin de prédire à la fois le métabolisme (métabolites et réactions), la réactivité de l'ADN et la probabilité de production des métabolites. Notre approche repose sur la construction de cartes du métabolisme enrichies. Nous rassemblons des outils de prédiction des réactions et des métabolites (SyGMa), de prédiction des sites de métabolisme (Way2Drug SOMP, Fame 3), de prédiction de la réactivité de l'ADN (XenoSite Reactivity V1) et le calcul d'un score de probabilité de production basé sur les propriétés des réseaux bayésiens. Ce pipeline de prédiction a été évalué et validé à l'aide de la caféine, puis appliqué à six AHAs. Les principaux résultats montrent que notre approche permet de prédire le métabolisme des xénobiotiques et que le score de probabilité de production a différentes propriétés qui peuvent conduire à la filtration de la carte du métabolisme ou à la détermination des profils enzymatiques associés à la maximisation de la formation des adduits à l'ADN. Cette approche de toxicologie prédictive ouvre des perspectives pour estimer la génotoxicité de divers xénobiotiques dans des conditions normales ou physiopathologiques.

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