Affordable Access

Activation métabolique des dérivés thiophèniques : Mise en évidence d'une nouvelle classe de métabolites réactifs, les sulfoxydes de thiophène.

Authors
  • El Amri, Hamid
Publication Date
Dec 21, 1994
Source
HAL-Paris 13
Keywords
License
Unknown
External links

Abstract

L'activation métabolique du benzothiophene, de benzothiophenes substitués et du thiophène lui-même, in vivo chez le rat et in vitro en présence demicrosomes hépatiques de rat, nous a conduit à la découverte d'une nouvelle classe de métabolites réactifs, les sulfoxydes de thiophène.Le métabolisme in vivo du benzothiophene conduit à la formation de deux couples de métabolites majoritaires retrouvés dans les urines : A et A' et B et 3' (probablement deux couples de diastéréoisomeres) et trois produits minoritaires, D, D' et E. Une analyse spectrale détaillée (UV-visible, RMN 1H, RMN 13C, SM, IR) montre que A et A' at B et B' sont des acides mercapturiques correspondant respectivement à un sulfoxyde etune sulfone de dihydro 2,3-benzothiophène, substitués en position 3 par le soufre de la N-acétylcystéine (via la conjugaison avec le GSH). Lesmétabolites D et D' sont des produits de reéduction de A et A' en sulfure.Le métabolite E, retrouvé dans l'urine conservée durant quelques jours à quelques semaines, est un produit de transformation de D et D', parréaromatisation ou par oxydation à l'air.Le métabolisme in vivo et in vitro du benzothiophène substitué en 2 par un groupe p-chlorobenzoyl, subit deux réactions de métabolisme primaire :une S-oxydation du noyau thiophène et une réduction de la fonction carbonyle en alcool. Les autres métabolites dérivent de ces deux voies.Le métabolisme in vivo du thiophène lui même conduit à deux métabolites principaux. Le composé majoritaire 28 représente 30% de la doseadministrée. Le métabolite minoritaire 31 représente 2% de cette dose. Toutes les études spectroscopiques (UV-visible, RMN 1H RMN 13C, SM,IR) réalisées sur 28 sont en accord avec une structure de type sulfoxyde de 2,5-dihydrothiophène substitué en 2 par le soufre de la N-acétylcystéine.In vitro, le métabolisme oxydatif du thiophène conduit 21 la formation de 31 et son isomere 32, des dimères du sulfoxyde de thiophène (via uneréaction de Diels Alder). La formation in vivo de 28 ainsi que celle des dimères 31 et 32 sont deux preuves supplémentaires de la formation dessulfoxydes de thiophène comme métabolites réactifs des dérivés thiophèniques.La découverte de cette nouvelle classe de métabolites réactifs, permet de remettre en cause les résultats de la littérature sur le métabolisme desdérivés thiopheniques (passage par un époxyde, Bray et coll, 1971) et de montrer que la réaction possible de ces sulfoxydes avec les nucléophilescellulaires devrait avoir des conséquences importantes en toxicologie.

Report this publication

Statistics

Seen <100 times