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Inhibitory Effects of 1,3-Diaminopropane, an Ornithine Decarboxylase Inhibitor, on Rat Two-Stage Urinary Bladder Carcinogenesis Initiated by N-Butyl-N-(4-hydroxy butyl) nitrosamine

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氏名 学位の種類 学位記番守 学位授う年月日 学的授与の要件 学位論文名 論文審査委員 サりムエリサイド 博士(医学) 第3760号 平成12年3月23H 学{立規QlJ第4条第 l項該当者 InhibitorγE ffects of 1,3・Diaminopropane,an Ornithine Decarboxylase Inhibitor, on Rat Two-Stage Urinary Bladder Carcinogenesis Initiated by N-ButγトN-C4-hγdroxγbutγ1)nitrosamine (N-Butγ1・N・(4・hydroxybutyl)nitrosamine誘発ラット 2段階発癌におけ るODC阻害剤である1,3,-diaminopropaneによる抑制効果の検討) 主査教授福島昭治 副主査教授大谷周造 白IJ主査教授岸本武利 論文内容の要旨 【同的】 Ornityhinedecarboxylase (ODC)の過剰l発現はヒトや実験動物の腫壌の発生,進行に特有のむ のである。今凶, ODC阻害剤である1,3-diaminopropancdihydrochloridc (DAP)のBB)J誘発ラット 2 段階発癌における修飾作用について検討した。 【材料と方法】実験 1: 6週齢F344ラット65世にO.05%N-Butyl-N・(4・hydroxybuty1) nitrosamineCBBN) を4週間投与後,それらを4群に分け.G1, 2には2g/1のDAPまたは本道止を32週間飲水投与し. G3及び 4は,勝脱発輔のプロモーターである 5%アスコルビン酸ナトリウムを混餌投与し. それと同11与に2g/1の DAPまたは水道水を32週間飲水投与した。実験開始後36週ですべての動物をエーテル麻酔下にて屠殺したの 実験2: 6週齢F3,14ラット80匹に実験 1と同様の処置を施行し,実験開始後20過で屠殺した。 【結果】実験1: G1ではG2と比較して勝腕腫場の発生頻度.発牛.個数及び大きさが釘志、に抑制された。 03でもG4と比較して腫携の発生が有忘に抑制された。実験2: Glは勝脱腫場の発生頻度は 0%であり, G2と比較して有意に抑制していた。また. G3はG~ と比較して抑制効果は認められなかった。 GlではG2 と 比較して肪脱粘膜のODC活性, BrdU標識卒.cyclin DlのmRNAの発現が有意に抑制されていたが, G3 ではG4と比較して抑制は見られなかった。またDAPt:長与によるVEGFのmR)JA発現の抑制は見られなかっ 7こο 【結語】 ODC阻害剤である1,3・diaminopropaneはラット勝脱発癌を抑制することが明らかとなった。特 に発癌初期の段階に発揮され.発痛抑制は細胞増殖抑制作用によることが強く示唆された。 論文審査の結果の要旨 Ornithine decl3.rboxylase (ODC)の過剰発現はヒトや実験動物の腫須の発牛ーならびに成長に大きな役 割lをもつことが知られている。 ODC回害剤である1,3-diarninυpropanedihydrochloride (DA P)のラッ ト腸耽2段階発癌における修飾作用について検討した。 実験 lでは6週齢F344ラットにO.05%N-butyl-:.I-(4-hydroxybutyl)nitrosamineCBBN)を4週間投勺後, それらを4群に分け,第lと2群には2000pprnのDAPまたは水道水を32逓間飲料水投与し,第3及び4群 202 にLi.跨R先発癌のプロモーターであるsudiumL-a.scorbatcを5%の則量で混餌投与し,それと同時に 2000ppmのJ)APまたは水道水を32週間飲料水投与した。実験開始後36週ですべての動物をエーテル麻酔下 にて屠殺した。実験2では6週献F344ラ、ソトに実験lと同様の処置を施行し,実験開始20週にてエーテル 麻酔下にて屠殺した。 実験lでは第l群では第2群と比較して勝航腫蕩の発坐頻度,発生個数及びサイズが有志に抑制されたc 第3群でも第4群と比較して腫壊の発牛ーが匂意に抑制された。実験2では第l群は勝脱腫窮の発生頻度は 0%であり,第2群と比較して有意にtrl附IJしていた。しかし第3郡は第4群との聞には差は認められな かった。さらに,第l群では第2群と比較して隣脱粘膜のODC1;ti'ドE.bromodcoxyuridine標識率. cyclin Dlの

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