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Mitochondrial K_ATP channel opener prevents ischemia-reperfusion injury in rat liver

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氏     名  佐々木 博 光 氏 名 裵 正 寛 学 位 の 種 類 博 士(医 学) 学 位 記 番 号 第4675号 学位授与年月日 平成17年3月24日 学位授与の要件 学位規則第4条第1項該当者 学 位 論 文 名 Mitochondrial KATP channel opener prevents ischemia-reperfusion injury in rat liver (ラット再灌流傷害に対するATP感受性K+チャネル開口薬の肝保護効果) 論文審査委員 主 査 教 授 広 橋 一 裕 副主査 教 授 井 上 正 康 副主査 教 授 末 廣 茂 文 論 文 内 容 の 要 旨 【目的】肝臓外科や心臓外科領域において虚血再灌流傷害の軽減は重要な課題である。近年、心筋ではATP 感受性K+(KATP)チャネルを虚血前に投与することで再灌流後に心筋保護効果が得られることが報告されて いるが、肝臓での効果は不明である。そこで、ラット肝虚血再灌流モデルを用いて、ミトコンドリアKATP チャネル開口薬であるニコランジル(SG-75)の肝保護効果を検討した。 【方法】8週齢の雄性Wistarラットを用い、ウレタン麻酔下に肝の中・左葉のグリソン鞘を一括遮断し、 45分間の約70%部分肝虚血を施行した。再灌流120分後に犠牲死させ、肝傷害の程度とその機序および SG-75の効果について解析した。SG-75は肝虚血60分前に3mg・kg-1で経口投与した。 【結果】対照群の血清ALT値は正常の約60倍に上昇したが、SG-75はその上昇を約60%抑制した。虚血部 の肝組織のTUNEL染色では、対照群で全肝細胞の約30%が陽性であったが、SG-75投与により7%に抑制さ れた。ミトコンドリアからのcytochrome cの遊離は対照群で約1.8倍に増加し、SG-75はこの増加を抑制 した。同様に、caspase-3は対照群で160%活性化され、SG-75の前投与はこの活性を有意に抑制した。ま た、プロアポトーシス蛋白であるBaxおよび抗アポトーシス蛋白であるBcl-2のミトコンドリアでの発現 は、共に、対照群で増加し、SG-75投与でこの増加は抑制された。他のアポトーシス経路のトリガーであ るTNF-α値は、血中および虚血部肝組織で共に差がみられなかった。 【まとめ】ミトコンドリア KATPチャネル開口薬は肝臓の虚血再灌流時にアポトーシスを抑制することによ り肝傷害を軽減し得ることが示唆された。 論 文 審 査 の 結 果 の 要 旨 【目的】肝臓外科や心臓外科領域において虚血再灌流傷害の軽減は重要な課題である。近年、心筋ではATP感 受性K+(KATP)チャネルを虚血前に投与することで再灌流後に心筋保護効果が得られることが報告されているが、 肝臓での効果は不明である。そこで、ラット肝虚血再灌流モデルを用いて、ミトコンドリア KATPチャネル開口 薬であるニコランジル(SG-75)の肝保護効果を検討した。 【方法】8週齢の雄性 Wistarラットを用い、ウレタン麻酔下に肝の中・左葉のグリソン鞘を一括遮断し、45 分間の約70%部分肝虚血を施行した。再灌流120分後に犠牲死させ、肝傷害の程度とその機序およびSG-75の 効果について解析した。SG-75は肝虚血60分前に3mg・kg-1で経口投与した。 【結果】対照群の血清ALT値は正常の約60倍に上昇したが、SG-75はその上昇を約60%抑制した。虚血部の肝 組織のTUNEL染色では、対照群で全肝細胞の約30%が陽性であったが、SG-75投与により7%に抑制された。ミ トコンドリアからのcytochrome cの遊離は対照群で約1.8倍に増加し、SG-75はこの増加を抑制した。同様に、 -302- -303- caspase-3は対照群で160%活性化され、SG-75の前投与はこの活性を有意に抑制した。また、プロアポトーシ ス蛋白であるBaxおよび抗アポトーシス蛋白であるBcl-2のミトコンドリアでの発現は、共に、対照群で増加 し、SG-75投与でこの増加は抑制された。他のアポトーシス経路のトリガーであるTNF-α値は、血中および虚 血部肝組織で共に差がみられなかった。 【まとめ】ミトコンドリア KATPチャネル開口薬は肝臓の虚血再灌流時にアポトーシスを抑制することにより肝 傷害を軽減し得ることが示唆された。 本研究は、肝虚

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