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Die ex-vivo-Perfusion hDAF-transgener Kaninchennieren mit Humanblut: ein Modell für die humane Xenotransplantation

Authors
Publisher
Universität Ulm. Medizinische Fakultät
Publication Date
Keywords
  • Ex-Vivo-Perfusion
  • Hyperakute AbstoßUng
  • Kaninchen
  • Transgene Tiere
  • TransplantatabstoßUng
  • Heterotransplantation
  • Ex Vivo
  • Hdaf
  • Kidney Transplantation

Abstract

Heute, fast 50 Jahre nach der ersten Nierentransplantation durch Joseph E. Murray in Boston, der 1990 dafür mit dem Nobelpreis ausgezeichnet wurde, besteht ein gravierendes Missverhältnis zwischen den Patienten auf der Warteliste für eine Transplantation und tatsächlich realisierten Transplantationen (bzw. verfügbaren Spenderorganen). Die Bereitschaft in der allgemeinen Bevölkerung zur postmortalen Organspende ist seit Jahren eher rückläufig und auch die Nieren-Lebendspende kann diesen Engpass in der Bereitstellung von geeigneten Spenderorganen nicht überwinden helfen. Viele Patienten, die eine lebensrettende Transplantation (z.B. Herz oder Leber) bräuchten, sterben während des Wartens. Bei Patienten, die an einer terminalen Niereninsuffizienz leiden, könnte durch eine Nierentransplantation die Lebensqualität wesentlich verbessert, die Therapiekosten gesenkt und die Prognose verbessert werden. Die humane Xenotransplantation, d.h. die Transplantation von tierischen Orangen auf den Menschen, könnte in mittlerer Zukunft eine Möglichkeit bieten, diesen Engpass in der Bereitstellung geeigneter Spenderorgane zu überwinden. Bisherige klinische Versuche und Erfahrungen zeigten allerdings noch nicht die international geforderten Funktions- und Überlebensraten, um die Xenotransplantation als klinisches Standardverfahren zu etablieren. Aus diesem Grund ist noch einige Arbeit an Grundlagenforschung und präklinischen Untersuchungen notwendig. Eine der Hauptbarrieren der Xenotransplantation stellt nach wie vor die durch präformierte Xenoantikörper ausgelöste, komplementvermittelte hyperakute Abstoßungsreaktion (HAR) dar. Die Erzeugung transgener Tiere, welche humane Komplementregulatorproteine auf ihren Zelloberflächen exprimieren und damit die HAR wirksam verhindern können, eröffnet neue Möglichkeiten für die Xenotransplantation. Grundlegende Voraussetzung für die Xenotransplantation ist die ausreichende Expression des humanen Transgens auf den tierischen Zellen, auch nach sekundären Einwirkungen wie z.B. Ischämie. In diesem Experiment konnte der positive organprotektive Einfluss der Expression des humanen Komplementregulatorproteins "decay accelerating factor" (hDAF) auf die Frühfunktion der Niere demonstriert werden. Am Kleintiermodell konnte gezeigt werden, dass der hDAF-Transfer mittels Desoxyribonukleinsäure-Mikroinjektion technisch möglich ist. Dennoch geben die Ergebnisse Hinweise darauf, dass die Expression des Transgens für klinische Belange noch unzureichend ist. Insgesamt bleibt festzuhalten, dass das E12 "yeastlike artificial chromosome" partiell genomisch integriert wurde; die Größe betrug 700 Kilobasen. Der humane "decay accelerating factor" konnte auf Kaninchennierengewebe auch noch nach der ex-vivo-Perfusion mit Humanblut nachgewiesen werden. Die hDAF Expression war allerdings inhomogen und unterlag interindividuell starken Schwankungen. Insgesamt ergab sich jedoch ein Vorteil gegenüber der Kontrollgruppe. Neue Verfahren zur Herstellung und Klonierung polytransgener Tiere lassen auf weitere Fortschritte in der Xenotransplantationsforschung hoffen. Wünschenswert wären weitere ex-vivo-Hämoperfusionsversuche mit polytransgenen Tieren.

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