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O99 La mutation fréquente non synonyme P446L de GCK-RP module inversement la glycémie et les triglycérides, et réduit le risque de diabète de type 2 dans la population générale française D.E.S.I.R

Authors
Publisher
Elsevier Masson SAS
Publication Date
Volume
34
Identifiers
DOI: 10.1016/s1262-3636(08)72909-4
Disciplines
  • Biology
  • Medicine

Abstract

Introduction La glucokinase (GCK), hexokinase IV contrôlant le flux glycolytique dans le foie et les cellules α et β du pancréas, est allostériquement régulée dans l’hépatocyte par la protéine GCK-RP en présence de fructose 6-phosphate. L’analyse récente du génome de sujets diabétiques et témoins Finlandais a suggéré que plusieurs variants du gène GCKR modulaient le taux de triglycérides. Nous avons évalué dans une population générale française l’effet de la mutation codante non synonyme P446L, que nous avions auparavant identifiée, sur les paramètres de l’homéostasie glucidique et lipidique, et sur le risque d’hyperglycémie (HG). Matériels et méthodes Quatre mille huit cent trente-trois participants de la cohorte prospective D.E.S.I.R. Ont été analysés. Le variant P446L (rs1260326, C/T) a été génotypé par la méthode Taqman. Les corrélations génotype-trait quantitatif sont évaluées par régression linéaire à l’inclusion et à 9 ans de suivi, et par modèle mixte sur mesures répétées. Le risque HG est estimé en fin de suivi (948 sujets avec HG dont 306 diabétiques), et sur l’incidence à 9 ans par modèle de Cox. Résultats Chez les sujets non traités par hypoglycémiants ou hypolipidémiants (n = 4364 à l’inclusion), le variant P446L (fréquence de l’allèle T = 0,44) est très significativement associé aux paramètres suivants ( Tableau 1). De plus, l’allèle T diminue le risque HG (OR = 0,79 [0,70-0,88], P- additif 4×10 −5) et de diabète (OR = 0,79 [0,65-0,95], P- additif 0,01) dans cette population générale. L’incidence HG au cours du suivi (516 cas incidents), est HR = 0,83 [0,74-0,95], P- additif 0,005. Conclusion Ce variant de GCK-RP a des effets opposés sur les métabolismes glucidique et lipidique protégeant du diabète de type 2, probablement par un effet sur le stockage hépatique du glucose et la sensibilité à l’insuline. Tableau 1. à l’inclusion : Δ % (IC) – P mesures répétées : Δ % (IC) – P Glucose à jeun (mmol/l) −1,27 (−1,70-0,84) − 9×10 −9 −1,43 (−1,81-1,04) − 8×10 −13 Insuline à jeun (mmol/l) −3,90 (−5,72-2,04) − 5×10 −5 −4,23 (−5,80-2,63) − 3×10 −7 Indice HOMA-IR −5,45 (−7,66-3,18) − 4×10 −6 −5,69 (−7,57-3,79) − 1×10 −8 Triglycérides (mmol/l) +3,69 (1,61-5,82) − 5×10 −4 +3,41 (1,68-5,16) − 1×10 −4

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