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Festphasensynthese von Spiro[5.5]ketalen und deren biologische Evaluierung

Authors
Publisher
Universität Dortmund
Publication Date
Keywords
  • Festphasensynthesen
  • Asymmetrische Synthesen
  • Spiroverbindungen
  • Naturstoffe
  • Chemische Biologie
  • Solid Phase Synthesis
  • Asymmetric Synthesis
  • Spiroketals
  • Natural Products
  • Chemical Biology

Abstract

Das Spiro[5.5]ketal ist die zu Grunde liegende Teilstruktur zahlreicher biologisch aktiver Naturstoffe. Aufgrund der Tatsache, dass vereinfachte, charakteristische Spiroketale, die von Naturstoffen abgeleitet worden waren, ihre biologische Aktivität behielten, zeigt, dass das Spiro[5.5]ketal als biologisch prävalidierte Struktur betrachtet werden kann und somit als Leitstruktur in der Naturstoff-basierten Bibliothekssynthese geeignet ist. In dieser Dissertation wird über zwei unterschiedliche Wege berichtet, Spiroketale stereoselektiv an der Festphase zu synthetisieren. Die erste Strategie geht von enantiomerenreinen Bausteinen aus, verwendet als wesentlichen Syntheseschritt eine doppelte, interne Hetero-Michael-Addition und führt zu den Spiro[5.5]ketalen in hoher Ausbeute und Reinheit. In einer zweiten Strategie wird die enantioselektive Synthese von Spiroketalen am polymeren Träger erreicht. Die Reaktionssequenz verwendet die asymmetrische, Bor-Enolat-vermittelte Aldolreaktion als stereodifferenzierenden Schritt, wobei das Bor-Enolat am Polymer gebunden ist oder in Lösung vorliegt. Sie verläuft über 12 Stufen an der Festphase und führt zu den gewünschten Spiroketalen in hoher Gesamtausbeute und hoher Stereoselektivität. Das Testen beider Bibliotheken ergab mehrere Verbindungen, die zum einen Phosphatasen inhibieren und zum anderen den Aufbau des Tubulingerüsts in Brustkrebszellen modulieren, ohne Mikrotubulin als direktes Ziel aufzuweisen.

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