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Sintese estereosseletiva do tamoxifeno, um agente antiestrogenico na terapia do cancer de mama

Authors
Publisher
Biblioteca Digital da Unicamp
Publication Date
Keywords
  • Acoplamentos
  • Mamas
  • Compostos Organometalicos

Abstract

O tamoxifeno é um agente antiestrogênico não-esteroidal extensamente utilizado na terapia do câncer de mama, particularmente, em pacientes que apresentam grande risco de desenvolver a doença após remoção do tumor inicial. Sua estrutura é relativamente simples, podendo ser resumida a uma olefina tetrassubstituída. O isômero de geometria Z (1) apresenta atividade antiestrogênica; já o seu isômero E (2) comporta-se como estrógeno., estimulando a proliferação de células mamárias cancerígenas. Devido a essa importante relação entre a geometria da dupla ligação e atividade antitumoral, a síntese estereosseletiva do (Z)-tamoxifeno é alvo de muitos estudos. A primeira parte do trabalho envolveu o estudo de eliminação em meio básico de derivados do álcool (1R*,2S*)-5A, obtido a partir da reação de Grignard entre acetona (+/-)-3 e brometo de fenilmagnésio (4). Foram realizados diversos testes convertendo o álcool ao seu respectivo tosilato, mesilato e acetato na presença de uma base visando privilegiar um mecanismo de eliminação bimolecular. A relação isomérica do tamoxifeno (Z:E = 1:3) obtida com a eliminação do mesilato do álcool (1R*,2S*}-5A na presença de trietilamina, nos levou à preparação do álcool (lS*,2S*}-5B, que quando submetido às mesmas condições reacionais acima, forneceu a mistura 3:1 dos isômeros Z e E do tamoxifeno. A segunda abordagem para a preparação estereosseletiva do tamoxifeno envolveu o duplo acoplamento entre compostos organometálicos e dibrometos vinílicos mediado por Pd(0). Com um plano original, o tamoxifeno foi obtido utilizando as reações de Suzuki ou Negishi como etapa chave. Porém, perda da geometria da dupla ligação foi observado nestas etapas, prejudicando a estereosseletividade da rota desenvolvida. Durante nossos estudos, estendemos a metodologia de bromação de compostos acetilênicos utilizando tribrometo de piridínio em mistura de tetracloreto de carbono e metanol. Foram utilizados diversos alcinos (37a-g) obtendo-se as respectivas olefinas dibromadas (38a-g) de maneira estereosseletiva. Os dibrometos viníIicos foram então submetidos ao duplo acoplamento com cloreto de fenilzinco segundo protocolo de Negishi, fornecendo as olefinas tri e tetrassubstituídas em bons rendimentos.

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