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In Vivo and In Vitro Interactions between Human Colon Carcinoma Cells and Hepatic Stellate Cells

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氏名 清水貞利 学位の種類博 士(医学) 学位記番号 学位授与年月日 学位授与の要件 学位論文名 第 3852号 平成12年3月31日 学佳規則第4条第 i項該当者 In Vivo and In Vitro Interact ions between Human Colon Carci noma Cells and Hepatic Stellate Cells (肝転移成立過程における大腸嬉細胞と肝星細胞の相互作用〉 論文審査委員 主査教授平川弘聖 副主査教授福島昭治 副主査教授木下博明 i 一一一一一一一一一一一一一一一一一ーーー一一一一一ー一一一一一一一一」 論文内容の要旨 【目的】大腸癌における肝転移は予後を左右する重要な因子であり、その機序を解明することはきわめて 重要な課題である。本研究では、肝小葉内の間質系細胞である肝星細胞に注目し、大腸癌肝転移成立過程 における大腸癌細胞との相E作用について検討した。 【材料と方法】 1)大腸癌肝高転移株lM-H3細胞を用いて、ヌードマウス肝転移モデルを作成し、微小 肝転移巣と肝星細胞の関係について光顕、電顕および免疫組織染色を用いて検討した。 2)ラット肝より 肝星細胞を分離し、肝星細胞培養上清の添加によるLM-H3細胞の遊走・摺殖の変化について検討した。 また逆に、 LM-H3細胞培養上清の添加による肝星細胞の遊走・増殖の変化について検討した。 3)各細 胞が産生する因子についてELISA法を用いて検討し、その結果に基づいて、大腸癌細胞の遊走・増殖に およぼす肝星細胞の産生する因子について中和抗体を用いて検討した。また肝星細胞の遊走・増殖におよ ぽすLM-H3細胞の産生する因子についても同様に検討した。 【結果】 1) LM-H3細胞は肝類洞に接着後、阜期にDisse腔に脱出し、そこで微小肝転移巣を形成していた。 肝星細胞は微小肝転移巣をとり囲むように増殖していた。 2)LM-1I3細胞の遊走能・増殖能は、肝星細 胞の培養上清添加により増強され、また肝星細胞の遊走能・増殖能も、 LM-H3細胞の倍養上清添加によ り増強された。3)ELlSA法により、肝星細胞の培養上清中には、主にPDGf'.HGf'. TGF-βが、 LM-H3細胞の 培差上清中にはPDGFが検出された。中和抗体を用いた検討から、 LM-H3細胞の増殖にはPDGFが、遊走に はPDGFおよびHGFが関与していた。また肝星細胞の遊走・増殖にはPDGFが関与していた。 【結語】大腸癌細胞の肝転移成立過程において、大腸癌細胞と肝星細胞の相互作用が重要な役割を果たし ており、 PDGFはその中心的な役割を果たしている可能性が示唆された。 論文審査の結果の要旨 大腸癌における肝転移は予後を決定する重要な因子であり、その機序を解明する事はきわめて重要であ ると考えられる。肝転移巣の成立には、癌細胞の増殖のみならず間質の増生を伴う必要がある。本研究で は、大腸癌肝転移巣成立における、大腸癌細胞と肝における細胞外基質の主な産生細胞である肝星細胞と の相互作用について検討したものである。 大腸癌肝高転移株LM-H3細胞を用いて、ヌードマウス肝転移モデルを作製し、大腸癌肝転移巣と肝星 細胞の関係について光顕、電顕および免疫組織染色を用いて組織学的な検討を行っている。また肝星細胞 をラットより分離培養し、肝星細胞培養上清添加によるLM-H3細胞の遊走能・増殖能の変化について検 -22- 討するとともにLM-H3細胞の遊走能・増殖能に関与する肝星細胞の産生する因子について検討している。 逆に、 LM目的細胞培養上清添加による肝星細胞の遊走能・増殖能の変化とそれに関与するLM-H3細胞の産生 する因子についての検討も行っている。 その結果、 LM-H3細胞は肝類洞内皮に接着後、早期にDisse腔に脱出し、そこで肝転移東を形成していた。 肝星細胞はその肝転移巣をとり囲むように増殖しており、肝転移巣形成における肝星細胞の関与が示唆さ れた。また、 LM-H3細胞の遊走能・増殖能は、肝星綱胞の培養よ清添加により増強され、遊走能にはPDGFお よびHGFが、増殖能にはPDGFが関与していた。肝星細胞の遊走能・増殖能も、 LM-H3細胞の培蓑t清添加に より増強され、遊走能・増殖能ともにPDGFが関与していた。これらのことから、大腸癌の肝転移成立過程 において、大腸癌細胞と肝星細胞の相互作用の機序が関与しており、 PDGFはその中心的な役割を果たして いる可能性が示唆された。 以上の結果は、大腸癌肝転移成立過程における肝星細胞の関与を示したものであり、大腸癌肝転移の病 態を解明する新

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