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Characterization of the eIF2alpha kinase PKR in regulating the Hypoxia Inducible Factor 1 alpha and the development of novel in vivo and in vitro experimental models to study the biological role of eIF2alpha phosphorylation

Authors
Publisher
McGill University
Publication Date
Keywords
  • Biology - Molecular
Disciplines
  • Biology
  • Medicine
  • Pharmacology

Abstract

La traduction des ARNm en protéines est un processus important et finement régulé dans la biologie de la cellule. Dans les cellules de mammifères, la phosphorylation de la sous unité alpha du facteur d'initiation de la traduction 2 (eIF2alpha) est un mécanisme important du contrôle de la traduction. Cet événement est induit par une famille de kinases activées par différentes formes de stress cellulaire. Notre travail s'intéresse aux nouveaux rôles de la voie de phosphorylation d'eIF2alpha dans la régulation du facteur induit par l'hypoxie 1-alpha (HIF-1alpha), un facteur clef activé par des conditions hypoxiques dans le microenvironnement de la tumeur. Nous avons développé des nouveaux modèles expérimentaux in vivo et in vitro pour mieux comprendre le rôle de la voie de phosphorylation d'eIF2alpha dans la biologie du cancer. Plus précisément, nous avons généré une souris transgénique qui exprime une kinase d'eIF2alpha active conditionnellement ainsi qu'un nouveau modèle de culture de cellule humaine pour caractériser les fonctions biologiques de la phosphorylation d'eIF2alpha dans la prolifération et la réponse aux agents chimiothérapeutiques. Nous avons établis que les kinases d'eIF2alpha peuvent exercer des propriétés antitumorales indépendamment de la phosphorylation d'eIF2alpha en inhibant la signalisation oncogénique, et la progression tumorale. De plus, nous avons démontré que la phosphorylation d'eIF2alpha peut agir de façon à promouvoir la tumeur en étant cytoprotective en réponse aux agents chimiothérapeutiques. Nos recherches suggèrent que des approches thérapeutiques conçus de façon à inhiber la voie cytoprotective de la phosphorylation d'eIF2alpha dans des conditions où les kinases sont activées peut avoir des implications importantes pour empêcher la progression des tumeurs pas seulement en inhibant la signalisation hypoxique mais aussi en diminuant la prolifération des cellules et en améliorant l'efficacité des médicaments chimiothérapeutiques courants.

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