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Application and mechanisms of the anticancer effects of 1’-acetoxychavicol acetate in tumor cells

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氏 名 徐 聖輝 学 位 の 種 類 博士(学術) 学 位 記 番 号 第 5 5 0 7 号 学位授与年月日 平成 2 2 年3 月3 4 曰 学位授与の要件 学位規則第4 条第1項 学位 論 文 名 Application and mechanisms of the anticancer effects of 1’ -acetoxychavicol acetate in tumor cel Is (ガン細胞における1’ -acetoxychavicol acetateの抗ガン作用機序とその応 用について) 論文審査委員 主 査 教 授 小 西 洋 太 郎 副 査 教 授 曽 根 良 昭 副 查 教 授 西 川 禎 ー 副 査 准 教 授 小 島 明 子 論 文 内 容 の 要 旨 ナンキヨウの根茎から単離されたl ’-acetoxychavicol acetate (AC A ) は、抗ガン作用を有することが 報告されているが、その詳細なメカニズムについてはいまだ明らかにされていない。そこで本研究で は、エールリッヒ腹水ガン細胞を用いてA C A による抗ガン作用機序とその応用について検討した。 第 1章ではA C A によるガン細胞内グルタチオン量の低下作用機序について調べた。その結果、ACA はグル夕チオン(G S H )の代謝経路において、G S H の消費経路を変化させることなく、G S H の産生 経路であるグル夕チオンレダク夕ーゼ(GR) およびグル夕チオンシンテターゼ活性を阻害すること によって、細胞内G S H の供給量を低下させること、さらに、その低下はA C A 添加後15分以内に起 こることが明らかとなった。 第 2 章ではA C A のどのような構造が抗ガン作用に関与するのかを調べるために、A C A およびその 類似体を合成し、それらの構造相関について検討した。その結果、 CS)-ACAおよび9 種類の類似体 は、構造特異的に細胞内G S H 量を減少させることによってガン細胞の細胞死を誘導した。その際、 細胞生存率の低下と細胞内G S H 量およびG R 活性の低下との間には、強い相関関係が認められた。 また、これらの低下には、A C A 構造内の4 位の acetoxyl基および2’ と 3’間の二重結合の存在が必 要であることが示唆された。 第 3章では⑶ -ACAまたはその光学異性体(i?)-ACAのガン細胞増殖抑制効果およびその作用メカ ニズムについて検討した。その結果、CS)-ACAは細胞周期の調節因子であるR bタンパク質とその上 流で働く p27kiplタンパク質の低リン酸化を維持することによって、細胞周期をG 1期で停止させるこ とによってガン細胞の細胞増殖を抑制した。一方、 (/?)-ACAは cyclin B タンパク質の発現量を減少 させることによって、細胞周期をG 2 期で停止させることが明らかとなった。このことから、(5>ACA および(只)-ACAは、ガン細胞の増殖抑制能を有すること、さらに、その作用メカニズムは異なること が明らかとなった。 第 4 章では A C A の応用例として、A C A と重篤な副作用を引き起こすことで問題となっている抗 ガン剤のシスプラチンを併用することによる抗ガン作用の相乗効果について検討した。その結果、正 常細胞には毒性を示すことのない低濃度のシスプラチンは、A C A と併用することによってガン細胞 死を誘導した。このことから、A C A の応用の一例として使用できることが示唆された。 これらのことから、A C A はガン細胞のアポトーシス細胞死の誘導および細胞増殖抑制作用のどち らにも効果を示すこと、また、そのメカニズムとして、細胞内G S H 量の減少が重要な役割を果たす ことが明らかとなった。さらに、この作用を利用して、他の抗ガン剤との併用によって、抗ガン剤の 副作用の緩和に応用することができることが示唆された。 論 文 審 査 の 結 果 の 要 旨 タイにおける消化器系ガンの発生率は、他のアジアや欧米諸国に比べて半数以下であることか ら、申請者は、タイの食生活のなかで伝統料理によく使用されているナンキョウ(タイショウガ; - 288 — Alpinia g a la n g a )に着目した。本論文では、エールリッヒ腹水ガン細胞(以下、ガン細胞)を用 いてナンキヨウの根茎から単離されたl ’-acetoxychavicol acetate (AC

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