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5-fluorouracil up-regulates interferon pathway gene expression in esophageal cancer cells

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氏名(生年月日)          (         ) 氏 名 松 村 有美子 学 位 の 種 類 博 士(医 学) 学 位 記 番 号 第4899号 学位授与年月日 平成18年3月24日 学位授与の要件 学位規則第4条第2項該当者 学 位 論 文 名 5-Fluorouracil Up-regulates Interferon Pathway Gene Expression in Esophageal Cancer Cells 5-フルオロウラシルは食道癌細胞のインターフェロン受容体発現に関与している 論文審査委員 主査 教 授 平 川 弘 聖 副査 教 授 石 河 修 副査 教 授 山 根 英 雄 論 文 内 容 の 要 旨 【目的】食道癌は極めて予後不良であり、有効な化学療法の開発が望まれる。抗癌剤 5-フルオロウラシル(以 下5-FU)は食道癌に有用とされているが、その作用機序は今もなお不明な点が多い。また、最近、食道癌に対 して、臨床的に5-FUとインターフェロン(以下IFN)併用の有用性が指摘されているが、その機序は明らかでは ない。そこで本研究は、食道扁平上皮癌における5-FUの作用機序およびIFNとの併用効果を検討することを目的 としておこなった。 【材料・方法】ヒト由来食道扁平上皮癌細胞株3種(T.T,TE-2,TE-6)を用いた。5-FU を曝露した食道癌細胞 株と非投与の食道癌細胞抹について、それぞれcDNAチップを用いて約12000の遺伝子の発現プロファイルを収集 した。3 細胞株全てにおいて5-FU曝露群で発現増加を認めた遺伝子を同定し、さらにRT-PCR法にて発現増加の 確認をおこなった。また、5-FUとIFN(IFN-α,IFN-β,IFN-γ)との併用が食道癌細胞の増殖におよぼす影響 をMTT assayにて検討した。 【結果】5-FU投与により3細胞株全てにおいて発現増加を認めた遺伝子は、16種あった。これら16種のうち、IFN に関与する遺伝子は、IFN Ⅰ型受容体遺伝子(IFNAR2)、IFN-stimulated gene 2種(ISG15K,ISG-54K)の 3 種 であった。RT-PCRにても、これら3種の遺伝子発現増加を認めた。また、3細胞株において、5-FUとIFN(IFN- α、IFN-β,IFN-γ)との併用投与を行ったところ、IFN-αまたはIFN-βは、5-FUの増殖抑制作用に対し、相 乗作用または相加作用を示した。 【結論】5-FUは、食道扁平上皮癌のIFN Ⅰ型受容体の発現を増強させることでIFNの活性経路を刺激し、その 作用を促進させることが示唆された。これらの併用投与は、食道癌に対する治療手段になり得ると考える。 論 文 審 査 の 結 果 の 要 旨 食道癌は極めて予後不良であり有効な化学療法の開発が期待されている。抗癌剤5-fluorouracil(5-FU)は 食道癌に有用とされているが、その作用機序はなお不明な点が多い。最近、食道癌に対して、臨床的に5-FUと インターフェロン(IFN)併用の有用性が指摘されているが、その機序は明らかではない。本研究は、食道扁平 上皮癌に対するIFNとの併用効果における5-FUの作用機序を検討している。 方法は、食道癌細胞株3種を用い、1)各細胞株に 5-FU を曝露後、DNA マイクロアレイにて遺伝子発現プロ ファイルを収集し、5-FUに影響する遺伝子発現解析を包括的に行なっている。さらにその結果をRT-PCR法にて 確認している。2)また5-FUとIFN(IFN-α,IFN-β,IFN-γ)との併用が食道癌細胞の増殖におよぼす影響を MTT assayにて検討している。 -372- -373- その結果、1)5-FU投与により発現増加を認めた遺伝子は16種あった。これら16種のうち、IFNに関与する遺 伝子は、IFN Ⅰ型受容体遺伝子(IFNAR2)、IFN-stimulated gene 2種(ISG15KおよびISG-54K)の3種であった。 さらにこれら3種の遺伝子発現増強がRT-PCRにても確認された。2)IFN-αおよび IFN-βは、5-FUの増殖抑制作 用に対し、相乗効果または相加効果を示した。 以上より、5-FUの作用機序の一つとして、食道癌細胞のIFNAR2発現増強によるIFN-αおよびIFN-βの作用亢 進が示唆され、5-FUとIFN(IFN-α,IFN-β)との併用投与

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